Un estudio del CNIO descubre un mecanismo de las vías biliares que puede ayudar a personalizar el tratamiento de la fibrosis hepática

Muchas enfermedades del hígado comparten una característica común: la fibrosis, es decir, la acumulación progresiva de cicatrices en el tejido hepático. Esas cicatrices, que surgen como respuesta del hígado a lesiones o agresiones persistentes, pueden impedir al órgano funcionar correctamente. La fibrosis afecta a millones de personas en todo el mundo y constituye un paso decisivo en la progresión hacia la cirrosis, una patología potencialmente letal que puede evolucionar hacia cáncer de hígado.

Ahora, un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publicado en Nature Metabolism, ha identificado un mecanismo clave en el desarrollo de la fibrosis hepática. El hallazgo representa un paso más hacia el desarrollo de terapias personalizadas para evitar su progresión.

Mucho más que simples “tuberías” para la bilis

Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO, y su equipo han centrado su investigación en los conductos biliares, que atraviesan el hígado transportando la bilis. Más concretamente, en las células que forman esas vías, llamadas células epiteliales biliares (BEC, por sus siglas en inglés).

Hasta ahora, las BEC se consideraban una reserva de células con capacidad para regenerar el hígado. Además de ser los componentes de los conductos biliares, una especie de “tuberías” estancas que transportan la bilis, y le impiden entrar en contacto con el tejido hepático. Este estudio cambia esa visión. Las células BEC no son solo conductos pasivos, sino guardianes activos que regulan el entorno del hígado.

Una estructura que evita el daño hepático

El nuevo estudio del CNIO ha identificado el mecanismo molecular que ayuda a los conductos biliares a evitar la fibrosis. En condiciones normales, las células BEC expresan en su interior una proteína, el receptor FXR. Cuando la bilis circula por los conductos biliares, FXR detecta los ácidos biliares, se une a ellos y activa la producción de otra proteína llamada YAP. Se forman entonces unas moléculas de adhesión que mantienen las células BEC tan pegadas entre sí, que la bilis no tiene acceso al tejido hepático. Al mismo tiempo, YAP limita la proliferación excesiva de células BEC, ya que regula la activación de una tercera proteína esencial para su multiplicación.

Este sistema es clave para que los conductos biliares funcionen como una barrera eficaz. Sin embargo, en algunas enfermedades o condiciones genéticas, la proteína FXR deja de funcionar correctamente o de expresarse, y las células BEC pierden este mecanismo de control: proliferan en exceso, la barrera se debilita y se producen fugas de los ácidos biliares hasta el tejido que realiza las funciones del hígado –el parénquima hepático–.

Al llegar a zonas del hígado donde no deberían estar, los ácidos biliares activan otras células –las células estrelladas–, que generan cicatrices. Si estas se acumulan, dan lugar a la fibrosis hepática. Tanto la proliferación excesiva de las células BEC como la fibrosis pueden progresar hacia cirrosis hepática, una enfermedad grave y potencialmente mortal.

^{Fibrosis (rojo) en células del parénquima hepático (azul) como respuesta a una lesión celular. / Paula Sánchez. CNIO}

Implicaciones clínicas: terapias y estratificación de pacientes

Paula Sánchez, del equipo de Djouder y primera autora del estudio, considera que este trabajo cambia la forma de entender el papel de las vías biliares y subraya la importancia clínica de los resultados: “nuestro trabajo muestra que las células BEC son reguladores activos de la salud del hígado. Al controlar la señalización FXR-YAP, estas células forman una barrera que impide las fugas de ácidos biliares y la fibrosis. Este hallazgo permite encauzar mejor la investigación hacia terapias más seguras y dirigidas”.

Con una combinación de modelos animales –incluido el primer modelo genético de ratón para cirrosis, desarrollado anteriormente por el grupo de Djouder–, análisis computacional y muestras humanas de hígado, el equipo ha demostrado que, cuando se pierden los receptores FXR en las células BEC, la progresión de fibrosis a cirrosis se ve acelerada.

Este conocimiento puede contribuir a establecer cribados para seleccionar a los pacientes para los fármacos dirigidos. Según Djouder, “comprender cómo responden los distintos tipos de células del hígado permitirá seleccionar mejor a los pacientes candidatos a terapias dirigidas a FXR, y evitar posibles efectos adversos en otros pacientes”.

Efecto secundario indeseado de fármacos dirigidos a FXR

Los hallazgos de este trabajo ayudan a explicar los efectos secundarios detectados en un medicamento para enfermedades hepáticas, el ácido obeticólico, u OCA. Este fármaco es un tratamiento de segunda línea –prescrito cuando el tratamiento más habitual no resulta– para enfermedades como la colangitis biliar primaria, que afecta sobre todo a mujeres.

OCA es un ácido biliar semisintético diseñado para activar el receptor FXR con el fin de tratar enfermedades crónicas de hígado que cursan con fibrosis. Sin embargo, en algunos pacientes se ha observado un empeoramiento de la fibrosis tras su administración. Este estudio demuestra que este efecto podría estar relacionado con una disfunción de FXR en las células BEC en estos pacientes, lo que alteraría la respuesta esperada al fármaco.

Djouder destaca que “OCA podría empeorar la fibrosis cuando la señalización de FXR está perdida en las células BEC. Eso explica por qué algunos pacientes pueden experimentar una fibrosis acelerada del hígado, a pesar de estar recibiendo tratamiento”.

Ante estos efectos indeseados la agencia reguladora de medicamentos en Estados Unidos, la FDA, emitió una alerta sobre el uso de OCA, y fue retirado del mercado estadounidense. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento recomendó a la Comisión Europea en 2024 revocar la autorización para su venta, pero el Tribunal de Justicia Europeo permitió que se siguiera administrando a los pacientes que ya lo recibían.

Entidades financiadoras

Ministerio de Ciencia Innovación y Universidades (MCIU), también a través de la Agencia Estatal de Investigación (AEI), Unión Europea a través de los Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), Comunidad de Madrid, Asociación Española contra el Cáncer (AECC), Fundación BBVA, Fundación Ramón Areces.

Este trabajo ha sido desarrollado en el CNIO, que está financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y el MCIU.

El laboratorio de Nabil Djouder forma parte de la red de excelencia IDIFFER, financiada por el MCIU y la AEI.

Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es un centro público de investigación dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Es el mayor centro de investigación en cáncer en España y uno de los más importantes en Europa. Integra a medio millar de científicos y científicas, más el personal de apoyo, que trabajan para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.

Desvelado el insólito funcionamiento de una proteína implicada en cáncer de pulmón y tiroides

Una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) revela un comportamiento inesperado en una proteína implicada en varios tipos de cáncer: consigue autoactivarse, es decir, darse a sí misma la orden de empezar a hacer su trabajo en la célula. El nuevo resultado desvela que es una activación acelerada, mucho más rápida que en proteínas normales.

El hallazgo abre vías a buscar formas de bloquear esta proteína, llamada CCDC6-RET y considerada un antiguo problema no resuelto en la investigación del cáncer.

CCDC6-RET fue descubierta hace más de tres décadas y ha sido muy estudiada por su papel en el cáncer de tiroides y del adenocarcinoma pulmonar, pero “las bases moleculares y estructurales de su mecanismo de acción (oncogénico) han seguido siendo en gran medida desconocidas”, escriben los autores en Nature Communications. Iván Plaza, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO, autor principal y firmante del trabajo, y Ana Martín-Hurtado primera autora.

Genes que se fusionan y dan lugar a un oncogén

A veces, dos genes se fusionan de manera anómala y dan lugar a una entidad única. Hay genes más propensos que otros a fusionarse, y a menudo cuando lo hacen facilitan la formación de tumores. Las proteínas expresadas por esos genes de fusión son ‘quimeras’ que pueden ser mucho más activas que las proteínas derivadas de los genes aislados.

Un gen con tendencia a la fusión es RET, que en su forma ‘normal’ -no fusionada-, es importante para la multiplicación y división celulares. La proteína CCDC6-RET, en que se centra la nueva investigación del CNIO, resulta de la fusión de RET con otro gen. CCDC6-RET ya está siendo estudiada como diana terapéutica, pero no se conocían ni su estructura, ni sus mecanismos detallados de acción.

El nuevo estudio caracteriza la arquitectura de CCDC6-RET y descubre que puede activarse por sí sola –sin interferencia de otras proteínas–. También desvela que esa autoactivación ocurre a una velocidad mucho más rápida que la activación de la proteína expresada sólo por el gen RET. Al ser una proteína oncogénica, la aceleración resulta especialmente relevante.

Reutilizar al máximo el combustible

El grupo del CNIO ha conseguido identificar el mecanismo de esa autoactivación. La proteína normal de RET se va activando al ir añadiendo un grupo fosfato a cada uno de sus componentes, uno tras otro, de manera progresiva. Los grupos fosfatos proceden de moléculas ATP, que actúan como combustible de los procesos celulares. La molécula que queda como resto de ese proceso, una vez que la ATP pierde el grupo fosfato, se denomina ADP.

Sin embargo, los autores del estudio han visto que CCDC6-RET activa todos sus componentes a la vez, y que, después de tomar un grupo fosfato de la molécula ATP, es capaz de volver a tomar energía de ADP. Algo así como si se pudiera volver a llenar el depósito de un vehículo con los gases del tubo de escape. Es la primera vez que se detecta esa realimentación. Se abre así un nuevo paradigma que sugiere que el ADP es una molécula de señalización activa, y no un mero producto residual.

“Se conocían proteínas quinasas que utilizan específicamente el ADP, pero es la primera vez que se describe una quinasa capaz de usar tanto ATP como ADP”, destaca Plaza. Los investigadores creen que esta capacidad puede asociarse al hecho de que el metabolismo tumoral es distinto al de las células normales. La capacidad de emplear dos fuentes de energía distintas –ATP y ADP– podría conferir a la proteína oncogénica mayor flexibilidad, lo que ayudaría a las células tumorales a adaptarse a condiciones adversas, como la escasez de nutrientes o la acción de fármacos dirigidos.

Para Plaza, “es importante diseccionar al detalle el mecanismo de activación de CCDC6-RET”. Estos resultados sugieren que los tratamientos actuales dirigidos contra las fusiones de RET podrían no ser completamente eficaces si no tienen en cuenta este doble mecanismo de activación. En consecuencia, el estudio abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas más precisas.

Modelo en 3D de su estructura

El nuevo estudio reconstruye un modelo tridimensional de la proteína de fusión CCDC6-RET. Mediante la combinación de diversas técnicas de biología estructural e inteligencia artificial han visualizado la arquitectura de la proteína inactiva (antes de unirse al ATP) y también de la forma activa, así como de los cambios asociados a dicha activación, y describen la estructura de esos modelos.

“Esta es la primera fusión oncogénica del gen RET de la que se obtiene información detallada a nivel estructural y de mecanismo molecular. Es fundamental, porque podemos aplicar nuestra metodología y enfoque a otras fusiones de RET, de las que se han descrito recientemente unas 20, implicadas en otros tipos de cáncer”.

Entidades financiadoras

Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MCIU), fondos FEDER “A way of making Europe”, Agencia Estatal de Investigación (AEI) y COFUND Marie Sklodowska Curie Action (MSCA) de la Unión Europea.

Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

Un grupo del CNIO avanza en la identificación de las lesiones que se convertirán en cáncer de mama, lo que podrá ayudar a evitar el sobretratamiento

Un descubrimiento del Grupo de Transformación y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) abre una vía hacia la identificación de las lesiones precancerosas de mama que se convertirán en tumores. Este trabajo, dirigido por Eva González Suárez, se publica en la revista Nature Communications.

La investigación se ha centrado en el papel de la proteína RANK, cuya intervención en la génesis de los tumores de mama fue descubierta por la propia González-Suárez en el año 2010 en el Instituto de Investigación Biomédica Bellvitge (IDIBELL), donde mantiene una línea de investigación clínica.

En el tejido mamario conviven dos tipos de células: las luminales, que producen la leche; y las basales, que son contráctiles y permiten la expulsión de esa leche. Varios estudios sugerían que los tumores de mama se originan exclusivamente en una subpoblación de células luminales, las llamadas progenitoras luminales.

El trabajo que ahora se publica, con Jaime Redondo-Pedraza como primer autor, desvela en cambio que los tumores pueden empezar en otro tipo de células, a las que los autores denominan células infieles y que derivan de las células basales.

Las células ‘infieles’ en que empieza el cáncer

La nueva investigación muestra que la expresión de la proteína RANK en las células basales hace que pierdan su identidad, y se conviertan en nuevas células que no son claramente ni basales ni luminales, sino híbridas, con características de ambas. Estas son las células infieles.

En las células infieles comenzarían todos los tipos de tumores de mama, tanto los luminales, que expresan receptores hormonales (+), como los “triples negativos” que no los expresan (-).

“Lo que sabemos ahora es que las células basales de la mama pueden dar lugar a todos los tipos de tumores” –explica Eva González–. “Podríamos decir que la identidad definida de las células protege de la aparición tumoral. Sin embargo, cuando las células pierden su identidad inicial y se convierten en esas células híbridas o infieles, provengan de dónde provengan, es cuando dan lugar a la aparición del cáncer”.

Firma genética en las lesiones que progresarán a cáncer

El grupo ha desarrollado una firma genética, que detecta en el origen de las lesiones precancerosas esas células infieles, lo que permite identificar cuáles de ellas van a evolucionar hacia tumores invasivos.

Tras su trabajo de identificación de la firma genética en ratones, el grupo de Eva González Suárez ha probado este nuevo marcador con una cohorte de lesiones precancerosas mamarias humanas y han comprobado que es capaz de identificar aquellas lesiones que sí se convertirán en cáncer.

“Un diagnóstico frecuente en mama es el del carcinoma ductal in situ, que es una lesión considerada precancerosa de la que hasta ahora no podía saberse si iba o no a evolucionar hacia un cáncer”, señala González-Suárez. “Como eso hasta el momento no podía saberse, se trata a todas las mujeres a las que se les diagnostica esas lesiones como si ya fuera un cáncer. Es decir, se está sobretratando a un número muy alto de mujeres”.

Los diagnósticos de esas lesiones precancerosas han aumentado gracias a los programas de cribado y la mejora de las técnicas de imagen, hasta el punto de que en este momento el 20% de todos los diagnósticos de cáncer son esas lesiones precancerosas que, en realidad, no son cáncer. De ellas solo un 30% se convertirán en cáncer, pero la imposibilidad de saber cuáles ha hecho que la inmensa mayoría se traten como cánceres.

La firma genética identificada por el grupo de Eva González podría detectar las lesiones precancerosas que van a evolucionar hacia tumores invasivos, es decir, hacia el cáncer.

“Ahora hay que confirmar la firma con una cohorte independiente, y refinarla para poder utilizarse en la clínica para identificar las lesiones que sí se convertirán en cáncer invasivo”, afirma González.

Entidades financiadoras:

Consejo Europeo de Investigación (ERC); Comunidad Autónoma de Madrid; Fundación «la Caixa», Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades a través de la Agencia Estatal de Investigación.

Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

Alejo Efeyan recibe un Programa CRIS de Excelencia para desentrañar por qué la restricción dietética ayuda a prevenir y tratar el cáncer de hígado

Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha recibido de la Fundación CRIS Contra el Cáncer un Programa CRIS de Excelencia, dirigido a "investigadores con proyectos revolucionarios, con alto potencial de impacto clínico".

El proyecto liderado por Efeyan se titula Dissection of protective molecular players in dietary restriction and their modulation against hepatocellular carcinoma, y está dotado con 1.250.000 de euros para cinco años.

El proyecto busca, en última instancia, avanzar hacia estrategias basadas en la dieta para prevenir en población de riesgo, y tratar el tipo más común de cáncer de hígado.

En concreto, el grupo de Efeyan en el CNIO investigará los factores moleculares implicados en los beneficios de las intervenciones de restricción calórica, para abrir el camino hacia una vía clínica para su uso terapéutico en pacientes con carcinoma hepatocelular y en la población de riesgo.

^{El investigador del CNIO Alejo Efeyan, en su laboratorio. /MadMoviex. CNIO}

Este tipo de tumor está muy asociado al peso corporal, debido en parte a que la sobrecarga crónica de nutrientes provoca daño metabólico y disfunción de los hepatocitos. En este sentido, varios estudios preclínicos y epidemiológicos han demostrado que la restricción dietética puede ser eficaz para prevenir y tratar el carcinoma hepatocelular; sin embargo, aprovechar estos efectos beneficiosos en la clínica es complejo, tanto por lo difícil que resulta cumplir este tipo de dieta como por el desconocimiento sobre los factores moleculares y metabólicos implicados.

El proyecto financiado por CRIS Contra el Cáncer plantea que las vías de detección y señalización de nutrientes y hormonas en los hepatocitos median los efectos beneficiosos de la restricción dietética, y que el análisis detallado de los factores específicos en estas vías puede allanar el camino para diseñar fármacos que imitan la restricción dietética.

CRIS Contra el Cáncer explica que sus programas son evaluados por comités científicos independientes y externos, lo que "permite identificar y apoyar los proyectos con mayor potencial para transformar el abordaje del cáncer y acelerar la transferencia de los avances al paciente".

Sobre la Fundación CRIS Contra el Cáncer

La Fundación CRIS Contra el Cáncer -Cancer Research & Innovation in Science- es una organización independiente, apolítica, sin ánimo de lucro y con el objetivo de curar el cáncer a través de la investigación con el apoyo de la sociedad civil. Tiene sede en España, Reino Unido y Francia. Ha financiado proyectos en 107 centros de investigación de todo el mundo. En España cuenta con unidades propias de terapias y ensayos clínicos en los principales hospitales de la sanidad pública.

Comunicado del Patronato del CNIO

Reunido en sesión extraordinaria el 10 de abril del 2026, ha decidido ratificar por mayoría absoluta la candidatura de Cristina Navarro Enterría para la dirección de gerencia de dicha fundación, convirtiéndose así en la primera mujer que se pone al frente de esta dirección del CNIO.

Cristina es Licenciada en Derecho por la Universidad de Barcelona, y posee también el título de Experto en Gestión de Servicios Sociales de la Universidad Complutense de Madrid. Es, además, Técnico Superior en Prevención de Riesgos Laborales, con las tres especialidades de Seguridad en el Trabajo, Higiene Industrial y Ergonomía y Psicosociología aplicada.

Como funcionaria de carrera, posee más de 25 años de experiencia en los tres niveles territoriales de la administración (local, autonómica y general), y ha desarrollado su actividad en todas las áreas gerenciales de las entidades del Sector Público Institucional: tramitación normativa, gestión económico-presupuestaria, recursos humanos, así como las relaciones entre departamentos y gestión de fondos europeos.

Ha ocupado cargos de la más alta responsabilidad en la Administración General del Estado, siendo Subsecretaria del Ministerio de Inclusión, Seguridad Social y Migraciones entre los años 2023 y 2026. Actualmente, es vocal asesora del Ministerio de Hacienda.

Este Patronato considera que Cristina Navarro reúne tanto la experiencia como la capacitación técnica óptimas para un puesto de la máxima exigencia personal y profesional, ya que cuenta no solo con una sólida trayectoria como gestora, sino que también posee la capacidad de liderazgo que requiere la dirección administrativa del mayor centro de investigación en oncología de nuestro país.

Un nuevo hallazgo contra la metástasis cerebral muestra cómo el tumor secuestra células defensivas para usarlas en su favor

En casi la tercera parte de los pacientes de cáncer el tumor alcanza el cerebro y hace metástasis. Ese proceso se ha considerado tradicionalmente la etapa final y sin opciones de un cáncer agresivo, hasta el punto de que quienes llegaban a ella eran excluidos de los ensayos clínicos por su mal pronóstico. En los últimos años, grupos como el de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han empezado a abrir nuevas vías para tratar la metástasis cerebral.

El equipo del CNIO, dirigido por Manuel Valiente, ha ampliado el foco de la investigación a lo que ocurre en el entorno de la metástasis cerebral. Los resultados de este laboratorio a lo largo de la última década permiten concluir que la metástasis se desarrolla cuando las células tumorales crean un entorno a su gusto, y para ello “deben alterar el cerebro ellas mismas”, explica Valiente.

Cuando las células del tumor llegan al cerebro la mayoría son eliminadas, pues no tienen apenas herramientas para crecer en este órgano; solo unas pocas cuentan con las aptitudes necesarias para reformar el cerebro y adaptarlo a su gusto. Las células tumorales empiezan a cambiar el tejido, a activar vías moleculares que debían estar apagadas y, en definitiva, a crear un ambiente que sólo a ellas les resulta acogedor. Esto les permite proliferar sin control y reproducir el tumor.

El grupo de Valiente ha desvelado ya cómo se producen varios de estos cambios moleculares, y ensaya fármacos para bloquearlos e impedir así esta reforma ilegal en el cerebro.

Ahora han descubierto otro mecanismo que podría tener valor en metástasis cerebral de varios tipos de tumores, y también en otras patologías que afectan al cerebro, sin ser tumorales. Se trata, además, de un mecanismo para el que existe un fármaco que penetra bien en el cerebro y es bien tolerado, pues está aprobado como tratamiento del asma en otros países.

El hallazgo se publica hoy en la revista Cancer Research, con Laura Álvaro-Espinosa como primera autora. Valiente aspira a iniciar un ensayo clínico a medio plazo.

_{Microglía/macrófagos CD74⁺ que rodean e infiltran una metástasis cerebral. Imagen de inmunofluorescencia de una metástasis cerebral derivada de la línea celular de adenocarcinoma de pulmón humano H2030-BrM tras la inyección intracardíaca en ratones. Las células tumorales están marcadas con GFP (verde), la microglía/los macrófagos con Iba1 (azul) y la expresión de CD74 se muestra en rojo. /CNIO}

Células defensivas secuestradas por el cáncer

La nueva diana es una proteína llamada MIF, producida por las células tumorales en el cerebro. El nuevo estudio muestra que MIF se une a una estructura molecular llamada CD74 que se encuentra en la superficie de macrófagos y microglía, un tipo de células cuya función habitual es avisar al sistema inmunitario.

En condiciones normales estas células con CD74 combatirían la metástasis, puesto que forman parte del sistema inmunitario; pero cuando se les une MIF, las células metastáticas las hacen trabajar a favor del cáncer. Es decir, MIF reprograma los macrófagos/microglía que tienen CD74, para impulsar el crecimiento del tumor.

Buscando cómo evitar que MIF transforme a los macrófagos CD74, el grupo del CNIO encontró el fármaco ibudilast, que se sabe que actúa bloqueando la unión de MIF con CD74. Sus resultados muestran que ibudilast frena la metástasis, tanto en modelos animales como en muestras frescas de pacientes derivadas de tumores primarios diferentes.

“Demostramos que la microglía y los macrófagos CD74+ son reprogramados, y pasan de tener una naturaleza potencialmente antitumoral a pro-metastásica en el cerebro”, escriben los investigadores en Cancer Research.

También en Alzheimer y esclerosis múltiple

Los autores subrayan además otra observación de su estudio: el cambio de función de las células CD74 por la acción de MIF también se detecta en enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias, como Alzheimer y esclerosis múltiple. El nuevo resultado podría ser relevante también para estas enfermedades, como ha sido observado recientemente en tumores primarios de cerebro, como el glioblastoma.

Para Valiente, “la reprogramación por parte de MIF puede ser una vulnerabilidad común en diversas enfermedades cerebrales, un mecanismo compartido que puede ser redirigido terapéuticamente”.

El hallazgo del Grupo de Metástasis Cerebral de CNIO indica que los cambios que ocurren en este órgano nos pueden dar pistas no sólo acerca de la metástasis, sino también sobre otras enfermedades degenerativas y neuroinflamatorias.

El valor del primer banco de muestras vivas de metástasis cerebral

Este hallazgo es una prueba más del valor de dos grandes logros del grupo del CNIO: la creación del primer banco mundial de muestras vivas de metástasis cerebral, RENACER; y la plataforma para ensayar fármacos que estas muestras han permitido desarrollar, METPlatform.

Ambos recursos, repositorio y plataforma, son herramientas de investigación innovadoras celebradas por la comunidad internacional de neuro-oncología, y que han dado lugar ya a varios ensayos clínicos actualmente en marcha.

Una necesidad clínica que urge atender

Valiente recuerda que encontrar terapias específicas para la metástasis cerebral es urgente, puesto que se trata de “una necesidad clínica no cubierta”. Hasta un 30% de los pacientes de cáncer desarrollan metástasis cerebral, sobre todo de tumores de mama, pulmón, piel y colon/recto. Pero no hay en este momento un tratamiento específico para estas personas, más allá de la cirugía y radioterapia.

‘Madrid es Ciencia 2026’: una feria especial, con la generosidad de siempre

Una treintena de investigadores e investigadoras jóvenes y senior han mostrado, en una feria de la ciencia memorable, la esencia del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO): compromiso con la ciencia que descubre cómo curar el cáncer. Por cuarto año consecutivo el CNIO ha participado en una feria que atrae a la ciencia a decenas de miles de estudiantes y sus familias, inaugurada además esta vez por la investigadora y astronauta Sara García Alonso.

Una edición en un momento especial para el CNIO, que solo es posibles gracias a la genersosidad y a las ganas de compartir ciencia. ¡Gracias, voluntarios y voluntarias! Os dejamos una galería de fotos:

Más cerca de descifrar TOR, la máquina molecular que nos hace crecer a humanos y levaduras

Tiene nombre de dios nórdico y es la máquina molecular que permite comer y crecer a muchísimas especies distintas: hongos, plantas, ballenas, humanos, moscas… Es la gran proteína TOR. Una expedición a la Isla de Pascua hace medio siglo llevó a su descubrimiento, y hoy sigue siendo objeto de intenso estudio. Lucas Tafur, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), acaba de resolver la estructura de uno de los interruptores moleculares que la regulan.

Es un avance que ayudará a entender por qué cuando esta gran proteína no funciona aparecen el cáncer y otras enfermedades. Se publica en la revista Nature Structural & Molecular Biology.

“Todas las células tienen mecanismos para percibir cuántos nutrientes hay, y para transmitir esa información a otras proteínas que regulan el crecimiento celular”, explica Tafur. “Cuando faltan nutrientes TOR se inhibe y la célula frena el crecimiento, y cuando hay muchos recursos, como aminoácidos o glucosa, pasa al contrario: TOR se activa y promueve el crecimiento celular y la proliferación”.

Así funciona TOR a grandes rasgos, pero es importante entender esa maquinaria con mucho más detalle. Conocer bien cómo se regula la actividad de TOR, por ejemplo, abriría vías al diseño de nuevos fármacos.

Hoy se sabe que los nutrientes no regulan TOR directamente, sino mediante otros complejos de proteínas. Y es que TOR, también llamado mTOR en mamíferos, en realidad actúa como parte de dos grandes complejos de varias proteínas ensambladas, TORC1 y TORC2.

“Un fármaco que interfiera con la actividad total de TOR tiene muchos efectos secundarios”, explica Tafur, jefe del Grupo de Mecanismos Estructurales del Crecimiento Celular del CNIO. “Pero si entendemos en detalle la maquinaria que regula a TOR, podemos encontrar la manera de intervenir más selectivamente”.

Un ‘kit molecular’ para que los seres vivos coman y crezcan

Si las proteínas son las máquinas moleculares que hacen funcionar las células, TOR es uno de los engranajes centrales del sistema. Y está en muchos organismos distintos porque resuelve un problema común a todos ellos: detectar nutrientes disponibles para decidir si hay recursos para crecer o no. TOR es el equivalente a un kit molecular estándar que hace muy bien esa tarea y, como resultado, la evolución lo ha conservado a lo largo de miles de millones de años.

En primates y en hongos; en aves e insectos; en rosales y en merluzas, TOR es el sistema que decide si hay comida al alcance y por tanto se puede crecer, o si en cambio no la hay, y toca ahorrar energía.

Tafur investiga TOR en levaduras. Es de hecho el único científico en el CNIO que trabaja con este microorganismo, Saccharomyces cerevisiae, convenientemente alojado en recipientes en su laboratorio. La similitud de los componentes de TOR entre humanos y levadura hacen que hallazgos en un sistema sirvan para entender cómo funciona TOR en otro.

^{Modelo de SEA-EGOC anclado en la membrana de la vacuola, con el sitio activo iluminado. Crédito: Ana Lucía Del Solar (www.analuciadelsolar.com)}

Montar un puzzle 3D sin tener las piezas

TOR es el acrónimo de Target of Rapamycin, que se refiere a la molécula a la que se une la rapamicina, un compuesto descubierto en 1975 en muestras recogidas en una expedición a la Isla de Pascua. La rapamicina tiene propiedades inmunosupresoras y anticancerígenas y ya se usaba en varios fármacos –por ejemplo, para evitar el rechazo de trasplantes– antes de que en los años 90 se descubriera, usando levadura, que TOR es su diana.

El reto de tratar de explicar cómo funciona TOR es equiparable a montar un dificilísimo rompecabezas tridimensional microscópico, con la dificultad añadida de que ni siquiera se conoce la forma de todas las piezas. Ese es precisamente el primer desafío: determinar la estructura de cada diminuto engranaje.

En los últimos años grupos de investigación en todo el mundo han ido avanzando en este reto. Todos usan la crio-microscopía electrónica, una técnica que congela las muestras a temperaturas próximas a la temperatura del nitrógeno líquido, −196 °C, y obtiene imágenes 3D a resolución cuasi atómica de los complejos moleculares. Con esta técnica Tafur ha resuelto la estructura de un regulador clave de TOR: el complejo SEA (también llamado GATOR).

SEA, el gran regulador de TOR

“SEA es un complejo enorme que integra muchas señales al mismo tiempo”, dice Tafur. “En la célula, todo lo que tiene que ver con nutrientes pasa a través de ese complejo: aminoácidos, colesterol, glucosa… Y lo cierto es que no sabemos bien cómo se integran todas las señales”.

El nuevo resultado publicado en Nature Structural & Molecular Biology desvela dos aspectos nuevos sobre el funcionamiento de SEA. El primero es que la regulación del complejo TOR por SEA no es como se creía.

El complejo está formado por dos partes, y se suponía que la actividad de una de ellas regulaba la actividad de la otra mediante un sistema que el estudio de Tafur rechaza. “Vemos que ese concepto no es completamente cierto, no hay una subdivisión dentro del complejo de forma que una parte bloquea a la otra, sino que funciona como un todo”.

Un interruptor que activa rápidamente a TOR

Otro resultado importante es que basta una mutación específica en un aminoácido para que el sistema deje de funcionar. “Esta actividad es como un interruptor, que no solamente se necesita –como siempre se ha pensado–, para inhibir a TOR, sino que también se necesita para activarlo rápidamente”, dice Tafur.

Es un hallazgo que ayudará a entender por qué cuando esta gran proteína no funciona aparecen el cáncer y otras enfermedades, y quizás también llegue a abrir vías para modular su acción de manera selectiva. Y nos recuerda, además, lo mucho que compartimos con los demás seres vivos.

Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

El CNIO en la feria ‘Madrid es Ciencia’: tres días para transmitir el entusiasmo por investigar

Si hay algo que llena a diario los laboratorios del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es el amor a la ciencia. Se traduce en un torrente de preguntas sobre cómo funciona el organismo: desde qué factores externos pueden perjudicarlo a cómo se pliegan sus proteínas, invisibles al ojo humano. Las respuestas, invariablemente, traen más preguntas, que exigen unir ingenio, experiencia y cooperación en busca de respuestas. Con un objetivo común en este centro: prevenir, diagnosticar y tratar mejor el cáncer.

Para compartir ese entusiasmo –y sembrarlo en la generación más joven– un grupo de científicas y científicos del CNIO participará entre el 19 y el 21 de marzo en la feria de divulgación científica de la Comunidad de Madrid ‘Madrid es Ciencia’, que este año tiene una nueva sede: La Nave (C/ Cifuentes, 5, Villaverde).

Stand del CNIO (A04) en la feria 'Madrid es Ciencia'. / CNIO

En el stand A04 mostrarán con microscopios, probetas, juegos y pósters diferentes aspectos de su trabajo: cómo se plantean hipótesis y experimentos que pueden llevar a descubrimientos, cómo se leen los genes, qué pruebas hay para detectar el cáncer y cómo se buscan nuevos y mejores tratamientos.

También orientarán a visitantes jóvenes sobre cómo encaminarse a una carrera científica y ofrecerán su visión de la realidad de ejercerla.

Sara García Alonso, investigadora del Grupo de Oncología Experimental, intervendrá en el acto inaugural el jueves 19 a las 12:00.

El viernes 20 a las 13:00, Ana Cuadrado, del Grupo de Dinámica Cromosómica, dará la charla ‘¿Por qué es tan difícil curar el cáncer?’ en el Ágora del stand (A03) de la Fundación para el Conocimiento madri+d.

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