PrimPol, la enzima que ayuda a las células a tolerar daños en el ADN, podría contribuir al origen de las leucemias

A veces se necesita que todo esté perfecto, pero otras veces es lo contrario: hay que hacer la vista gorda, tolerar los errores y seguir adelante. Este principio también rige dentro de nuestras células y es importante para la supervivencia. Investigadores del CNIO han descubierto que la fabricación acelerada de células sanguíneas cuando las necesitamos --para hacer frente a una infección, por ejemplo-- depende de una enzima, PrimPol, que permite a las células tolerar errores que inevitablemente ocurren durante el proceso.

El hallazgo, publicado en la revista Molecular Cell, da pistas sobre cómo empiezan los cánceres de la sangre y sugiere nuevas estrategias para frenarlos.

“Cuando las células se dividen, su material genético debe duplicarse, y en el proceso se producen errores y roturas en la molécula de ADN”, explica Juan Méndez, jefe del Grupo de Replicación del ADN del CNIO. “Normalmente esos problemas frenan la división celular, pero otras veces la célula debe seguir adelante con la replicación del ADN, como un lector que sigue avanzando en un texto después de saltarse una palabra mal escrita; ya se corregirán los fallos después”.

Una de esas situaciones en que la duplicación del ADN debe continuar es ante una infección: el organismo necesita que las células progenitoras de la sangre se multipliquen rápidamente, para dar lugar a leucocitos (células de defensa). Pero en esa división acelerada se producen con frecuencia roturas en el ADN.

El grupo de Juan Méndez, en colaboración con Massimo Lopes, de la Universidad de Zurich (Suiza), ha descubierto que es la proteína PrimPol la que permite que el proceso de copiado continúe a pesar de los errores (fallos que deberán corregirse más adelante mediante otros mecanismos).

Pero ¿qué ocurre si PrimPol ayuda a sobrevivir y proliferar a algunas células que, al acumular defectos en su genoma, se vuelven tumorales? Los investigadores creen que eso podría estar ocurriendo en algunos tipos de leucemia. Para demostrarlo buscan ahora la manera de inhibir la acción de PrimPol en esos tumores.

En el estudio también han participado Almudena Ramiro, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC); Raimundo Freire, del Hospital Universitario de Canarias (HUC); y Christine Eischen, del Sidney Kimmel Cancer Center de Philadelphia (EEUU).

Financiación: Agencia Estatal de Investigación (AEI), España. Swiss National Science Foundation (SNSF) y European Research Council (ERC), Suiza. National Institutes of Health (NIH) y National Cancer Institute (NCI), USA.

Artículo de referencia:  Stress-triggered hematopoietic stem cell proliferation relies on PrimPol-mediated repriming. Kurt Jacobs et al. (Mol Cell. 2022).

DOI: 10.1016/j.molcel.2022.09.009

David Nogués-Bravo, macroecólogo: “Con el cambio climático estamos calentando y removiendo la sopa global de virus”

David Nogués-Bravo estudia la naturaleza hoy y en el pasado, para predecir cómo será dentro de 50 o 100 años. Como macroecólogo que investiga la distribución de especies a gran escala, asegura que sabiendo cómo eran antes las plantas y animales, y dónde estaban, se puede prever su respuesta a la actual crisis ambiental.  

En el IV Seminario sobre Filosofía y Ciencia del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), organizado con la colaboración de la Fundación Banco Sabadell y dedicado a analizar las grandes amenazas para la sociedad a largo plazo, Nogués-Bravo ha puesto el énfasis en la pérdida de biodiversidad, que se acelera a un ritmo desbocado: “Perdemos especies entre mil y diez mil veces más rápido que el ritmo natural de extinción”, afirma. Pone una diapositiva con cuatro olas seguidas, cada una devorando a la anterior: a la covid-19, la ola más pequeña, le suceden la recesión económica y el cambio climático; la última, el tsunami, pone: “colapso de la biodiversidad”.  

Pregunta. Usted investiga el pasado de la naturaleza para adelantarse a su futuro, ¿Cómo lo hace?  

Respuesta.  Nuestra investigación intenta predecir cómo será la naturaleza en el futuro, usando desde datos genéticos hasta imágenes de satélite y modelos matemáticos. Queremos entender dónde, cómo y cuándo podemos esperar impactos negativos para la naturaleza y para nosotros mismos. Por ejemplo, qué especies perderemos, cuándo y en qué partes del planeta, y qué implicará para nuestra sociedad. Tenemos que pensar que el aire limpio, el agua o el suelo nos los proporciona el mundo natural; son servicios que no tendremos si los ecosistemas dejan de funcionar.  

P. ¿Cómo afecta la crisis ambiental a la salud humana? 

R. Afecta de muchas formas, desde la vuelta de enfermedades que ya no teníamos en Europa hasta la contaminación de los alimentos que comemos. En Dinamarca hace más de 150 años que la malaria empezó a desaparecer. Pero ahora, con las temperaturas más cálidas en Europa, vemos que los mosquitos que transmiten esta enfermedad y otras, como el dengue, empiezan a tener poblaciones estables. Así que de nuevo puede haber malaria en Europa. Hace unos años se dio el primer caso de dengue autóctono en Europa, en Barcelona. El mosquito transmisor ahora sobrevive al invierno europeo.  

P. ¿Cómo nos podemos preparar para esas nuevas situaciones? 

R. Gracias a los datos y modelos disponibles podemos predecir que nuevas amenazas para la salud humana o la seguridad alimentaria son potencialmente posibles. Para empezar, podemos advertir a los dirigentes que dentro de 50 años, en Europa, es muy probable que enfermedades tropicales alcancen Europa.  

P. ¿Se podría poner en marcha políticas preventivas desde ahora mismo? 

R. Si sabes lo que puede pasar, cómo y dónde, puedes prepararte. Pero tenemos que ser conscientes de que el cambio climático implica riesgos para la salud humana. Si predecimos, por ejemplo, que en el Delta del Ebro es probable que en 30 años haya mosquitos con malaria, nuestro sistema de salud tendría que vigilar y tener preparada algún tipo de actuación. Ahora los modelos matemáticos nos dan la capacidad de predecir impactos, tanto en salud como en seguridad alimentaria, y esto ayuda a los gobernantes y a las empresas a estar preparados.  

P. Participa en un encuentro en el CNIO sobre la visión a largo plazo. ¿Aprovechan los dirigentes el conocimiento acerca del futuro que proporciona la ciencia? 

R. La Unión Europea financia proyectos de este tipo porque estratégicamente es importante saber qué va a pasar. Por ejemplo, si va a haber una plaga de insectos que acabe con los cultivos. Nosotros hacemos predicciones a 20 o 50 años, y hay veces que no todo el conocimiento que generamos acaba usándose. Pero en los últimos 15 años en ecología hemos aprendido a hablar el idioma de los políticos y las empresas, algo muy importante. Les trasladamos que la crisis ambiental supone un coste, económico, en vidas, en posibilidades estratégicas para un país.  

P. ¿Los ecólogos han aprendido a transmitir su mensaje de forma que Gobiernos y empresas se impliquen? 

R. Exacto, no se trata solo de proteger a la mariposa o al lince, sino que sabemos que la pérdida de diversidad biológica va a costar billones de euros. Y eso los políticos lo entienden. Se trata de poner valor económico y estratégico a los recursos ecológicos. Puede haber muchísimas medicinas por descubrir en plantas o en hongos, que pueden generar riqueza para un país y curar enfermedades en el futuro. Pero a lo mejor esas plantas desaparecen antes de que las encontremos y estudiemos.  

P. ¿Cuál es el mayor riesgo para la salud de esta crisis ambiental que avanza? 

R. Uno es el cambio en los usos del suelo. La deforestación de las selvas o el cambio de pastizales por cultivos. Cada vez que alteramos el medio ambiente, los animales y plantas que hay en él se mueven, se adaptan o se mueren. Las especies desplazan su hábitat en función del nuestro, de manera que algunas que nunca han estado en contacto entre sí ahora lo están. Eso facilita saltos nuevos de virus entre especies. Con el cambio climático estamos calentando y removiendo la sopa vírica a escala global.   

P. ¿Es la covid-19 un ejemplo? 

R. Sí. No se fabricó en un laboratorio, puede venir de un pangolín, de un murciélago… No lo sabemos, pero sabemos que los animales portan muchos virus. Y estamos invadiendo sus junglas, sus hábitats. Al hacerlo, nos exponemos a que esos virus pasen a nuestra especie. Esta es, posiblemente, una de las consecuencias principales de nuestro impacto sobre la naturaleza.  

P. ¿El mensaje es que no debemos alterar la naturaleza? 

R. No podemos modificar o destruir la naturaleza hasta el punto en el que nos exponemos nosotros mismos a efectos muy negativos. Somos una especie más en el sistema. La naturaleza funciona como un sistema de ordenadores en el que hay un servidor principal que hace que las demás máquinas funcionen. Hay especies que son como esos servidores. Si un día se cae el servidor de una empresa, todos los ordenadores dejan de funcionar. Con la naturaleza puede pasar lo mismo. Hay especies que, si desaparecen, el sistema puede colapsar.  

P. ¿Cuál sería un ejemplo de especie “servidor”? 

R. Algunas aves o insectos polinizan un gran número de tipos de plantas; no es lo mismo que desaparezcan esas aves, que otras que polinizan una única especie. Es lo que estamos empezando a entender: la naturaleza es como una red y hay especies que son clave. Aún no sabemos cuáles, pero sí sabemos que el declive no es lineal. Puede ser que el sistema se rompa porque desaparecen las especies que hacen de servidor.  

Nogués-Bravo acaba la entrevista ilustrando el impacto de la crisis ambiental con una vivencia propia: 

“Yo, durante mi tesis doctoral, estudiaba el cambio global en Lesoto, en África, donde la mortalidad infantil era un problema de primer orden. La razón era que en las montañas, donde vivía la mayoría de la población, con el cambio climático las tormentas se habían intensificado, la erosión del suelo aumentó y las vacas, principal fuente de sustento para las familias, se quedaron sin pastos. La crisis alimentaria repercutió en primer lugar en la salud de los niños”. 

Sara García: “Nunca pensé que lo conseguiría, era como que te tocara la lotería”

Pero lo consiguió, y ahora Sara García, investigadora en el grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), es una astronauta de la Agencia Espacial Europea (ESA) dispuesta a combinar su investigación con el entrenamiento al que tendrá que someterse, que será de al menos seis años. Esta mañana lo ha contado en el Auditorio Margarita Salas del CNIO, ante compañeros llenos de preguntas y admiración.

“Tengo que confesar que nunca consideré seriamente ser seleccionada. Quería disfrutar del proceso y aprender”, ha dicho.

Han sido 18 meses de pruebas físicas y sicológicas, “muy duras”. Pero todo vale, ahora que empieza una nueva aventura.

¡Enhorabuena, Sara!

Sara García durante su charla sobre "Cómo ser astronauta", en el auditorio del centro. / Laura M. Lombardía

Descubierto el mecanismo que ayuda a virus como el de la viruela del mono a bloquear y burlar nuestro sistema de defensa celular

Un mecanismo de defensa que tienen las células humanas frente a virus como el de la viruela del mono, el del herpes simple y el del papiloma humano --todos ellos virus con ADN de doble cadena-- se basa en proteínas que patrullan por la célula a modo de sensores del ADN del virus. Es un tipo de defensa celular descubierto hace apenas una década y aún poco estudiado. Cuando las proteínas sensor detectan ADN viral se enlazan a él, y salta entonces la alarma: la célula activa sus defensas. Pero el virus, como en una carrera armamentística, también tiene proteínas capaces de bloquear este sistema de alarma celular.

Una de estas proteínas que alerta a las células de la presencia de virus de ADN es el complejo de proteínas llamado ku. Científicos del CNIO y de la Universidad de Sussex han conseguido ahora caracterizar su estructura tridimensional a nivel atómico, acoplada a la de las proteínas virales capaces de bloquear este complejo. El hallazgo, que se publica en la revista Nature Communications, permitirá mejorar la respuesta ante estas infecciones.

Los investigadores han trabajado con el virus Vaccinia (utilizado en el desarrollo de la vacuna contra la viruela y perteneciente a la familia de los poxvirus). Dos proteínas de este virus, denominadas C4 y C16, se unen a Ku y bloquean su acción, inactivando así la respuesta inmune celular. Conocer la forma de estas proteínas, su estructura tridimensional, ayuda a entender cómo lo hacen.

Proteínas como tapones para inactivar el anillo Ku

Ku tiene forma de anillo, con un hueco central que utiliza para enhebrase en el ADN. Los investigadores han descubierto que las dos proteínas del virus vienen a ser como tapones que tapan ese hueco, bloqueando la capacidad de Ku de reconocer el ADN viral (ver animación gráfica).

Los investigadores del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el DNA del CNIO, liderados por Óscar Llorca, han conseguido obtener la estructura del complejo C16-Ku a través de criomicroscopía electrónica, una técnica que permite visualizar las interacciones entre la proteína vírica y la proteína humana.

De esta forma, los autores del trabajo han podido identificar qué parte de la proteína vírica causa el bloqueo de Ku. “El heterodímero Ku forma una especie de anillo que es el que se engarza al ADN. La proteína del virus actúa como una especie de tapón de este anillo, bloqueando así la unión de Ku al ADN viral”, explica Óscar Llorca.

El trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con el grupo de la Universidad de Sussex (Reino Unido) liderado por el investigador Laurence H. Pearl, que ha confirmado que el mecanismo de acción de la proteína C4 es muy similar al de C16.

Ilustración de complejo proteico ku (en rojo y azul) acoplado a proteína vírica (beige). / CNIO

Bloquear Ku para que no ayude a células tumorales

El complejo ku también está presente en el núcleo de las células, pero su papel ahí no es alertar de la presencia de virus sino reparar nuestro propio material genético cuando está dañado.

El grupo de Llorca estudia el papel en cáncer de complejos proteicos como ku, implicados en la reparación del ADN de doble cadena. Cuando estos mecanismos de reparación actúan en células tumorales están favoreciendo su supervivencia, y por tanto el cáncer. Ahora que se sabe, gracias al nuevo trabajo, cómo los virus bloquean la acción de ku, se podría aprender a alterar su papel en la reparación de roturas en el ADN de células tumorales.

“La idea de esta investigación surgió porque si en un tratamiento para generar daños en el ADN de las células tumorales pudiéramos bloquear el funcionamiento de Ku durante el proceso de reparación del ADN, de manera similar a como lo hacen los virus, el tratamiento sería aún más eficaz”, indica Ángel Rivera-Calzada, coautor principal del trabajo.

De esta forma, uno de los siguientes pasos será evaluar si emular el mecanismo de las proteínas virales para bloquear Ku serviría para desarrollar una estrategia que amplificará el efecto de los tratamientos contra el cáncer.

“De toda la proteína vírica, es una porción de unos pocos aminoácidos la que actúa bloqueando la acción de Ku”, apunta Rivera-Calzada. El primer paso sería confirmar que esos pequeños fragmentos producidos en el laboratorio son capaces de bloquear el reconocimiento del ADN dañado. Para ello los autores del trabajo confían en colaborar con expertos del CNIO en este tipo de estrategias.

Profundizar en su papel contra las infecciones víricas

Además, la información obtenida podría ayudar al desarrollo de estrategias contra las infecciones causadas por estos virus. Comparando las secuencias proteicas de los homólogos de C4 y C16 en otros virus de la familia, los investigadores han podido observar que las regiones implicadas en la inactivación de Ku están ampliamente conservadas. Entre estos virus están, por ejemplo, el virus de la viruela o el virus de la viruela del mono, que recientemente ha sido noticia por la aparición de múltiples casos en diferentes países europeos. Para ello los investigadores plantean futuras colaboraciones con grupos especialistas en virología.

Artículo de referencia

Structural basis for the inactivation of cytosolic DNA sensing by the vaccinia virus. Ángel Rivera-Calzada, Raquel Arribas-Bosacoma et al. (Nature Communications)

Boletín Amigos/as del CNIO 44

Elisabete Weiderpass: “Hay muchas sustancias de las que tenemos evidencia clara de que son carcinógenas, pero siguen en el mercado. Es una decisión política, no científica”

Elisabete Weiderpass dirige la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), el organismo en cuyos informes se basan las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esta investigadora, que ha impartido una conferencia en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), es epidemióloga del cáncer, autora de más de 700 publicaciones científicas. Nacida en Brasil y asentada en Lyon (Francia), ha trabajado en el Instituto Karolinska (Suecia) y en la Universidad del Ártico (Noruega), entre otras instituciones.

Pregunta. La importancia de los factores ambientales en el desarrollo de cáncer parece cada vez parece más clara. ¿Es así?

Respuesta. Lo que conocemos hoy es que entre el 40% y el 50% de los cánceres pueden prevenirse. Sobretodo los relacionados con el tabaco: cerca del 20% de todos los cánceres están directamente ligados al tabaquismo. El alcohol es un factor importante en cerca del 5% de los cánceres, y la dieta que lleva a la obesidad también es un gran factor de riesgo. Luego hay otros factores que contribuyen menos, pero son importantes, como la exposición a carcinógenos ambientales en lugares de trabajo, y a radiación.

P. Respecto al alcohol, ¿también el consumo moderado aumenta el riesgo?

R. El alcohol es una sustancia carcinógena, y punto. El consumo de cualquier cantidad de alcohol aumenta el riesgo de cáncer. No hay una cantidad segura. La curva del riesgo es lineal, cuanto más consumas, más aumenta tu riesgo de padecer cáncer. Es muy interesante la relación de la exposición al alcohol con el riesgo de cáncer de mama, evidente en estudios en muchos países europeos. Muchas mujeres no son conscientes de que aumenta el riesgo de cáncer de mama, y de que es un riesgo prevenible.

P. ¿Qué evidencias hay de que la exposición a compuestos usados en la industria, como el bisfenol A, aumentan el riesgo de cáncer?

R. La Agencia Nacional de Seguridad Sanitaria (ANSES) francesa ha publicado un estudio sobre el bisfenol A, y la conclusión es que está asociado al cáncer, pero también a problemas de reproducción, diabetes, etcétera. Esta es la investigación más importante que tenemos sobre este compuesto. Ha llevado a que en Francia exista ya una legislación que limita la exposición de población que se considera en riesgo, y a que se haga un control más exhaustivo de esta sustancia.

P. Las negociaciones en torno a la regulación en Europa sobre la autorización de sustancias químicas (REACH) enfrentó en su día a los ambientalistas frente a la industria química. En su opinión, ¿es la reglamentación europea adecuada, o debería ser más estricta?

R. La reglamentación europea no solamente tiene en cuenta la evidencia científica sino también las consecuencias económicas. Hay muchas sustancias de las que tenemos evidencia clara de que son carcinógenas, pero siguen en el mercado. Es una decisión política, no científica. Como científica, creo que la evidencia científica debe tener un peso muchísimo más importante. Pero los políticos son los que deciden qué pesa más en sus decisiones. Por ejemplo, la polución atmosférica es un carcinógeno. ¿Cuál es el nivel de polución permisible en los diferentes países del mundo? En China se permiten niveles de contaminación 400 veces más altos que en Europa. Son decisiones políticas, no científicas.

P. ¿Deberíamos ser los ciudadanos más exigentes respecto a este tipo de políticas, incluso si tienen impacto económico?

R. Es muy importante que los ciudadanos, y los niños en las escuelas, entiendan mejor qué es la evidencia científica. Hoy hay una contaminación informativa inmensa. En estos temas no es igual de importante la opinión de una persona cualquiera que la de un científico, si lo que se quiere es tener información de calidad. Hace 60 años que sabemos que el tabaco tiene sustancias carcinógenas, pero aun así la gente fuma.

P. Las recomendaciones dietéticas de la OMS están basadas en informes del IARC sobre si sustancias como la carne procesada o el alcohol son carcinógenos ¿Cómo se elaboran estos informes?

R. Revisamos toda la bibliografía sobre estudios moleculares, en modelos animales y en humanos, y con toda esa información contestamos a la pregunta de si una determinada sustancia puede o no causar cáncer. Pero no evaluamos las dosis necesarias para que lo provoque.

P. ¿No pueden indicar nada sobre la dosis?

R. No. Volviendo al ejemplo de la polución atmosférica, una mezcla de sustancias químicas y de partículas finas tienen la capacidad de causar cáncer en humanos. Pero la dosis la evalúan los países, porque tienen que tomar la decisión política y económica al respecto.

P. Pero sí ha dicho que cuanto mayor es el consumo de alcohol, mayor es el riesgo.

R. Sí, en general, cuando la exposición a sustancias carcinógenas aumenta, el riesgo aumenta.

P. ¿Qué dice la IARC sobre el consumo de carne?

R. Las evaluaciones claramente muestran que es carcinógena, sobre todo la carne procesada, la carne que está mezclada con distintos productos químicos, como salchichones, etcétera.

P. ¿La recomendación dietética sería no comer carne?

R. El IARC no da recomendaciones. No es nuestra función. Nosotros como organización científica decimos que hay un riesgo en el consumo de carne, los gobiernos deciden las recomendaciones para cada país. Las evaluaciones de la WCRF (Fondo Mundial de Investigación en Cáncer, siglas en inglés) también concluyen que cuanta más carne comes, mayor es el riesgo de cáncer, sobre todo colorrectal.

P. Se suele atribuir al envejecimiento de la población el aumento de casos de cáncer. Pero, ¿en qué medida tiene que ver ese incremento con factores ambientales, como la contaminación y un estilo de vida poco sano?

R. La combinación de factores (tabaco, alcohol, dieta inadecuada, obesidad, poca actividad física, exposiciones químicas, etcétera) determina el riesgo de las poblaciones de desarrollar un cáncer, infartos o un accidente cardiovascular. También hay un proceso estocástico, es decir, las células tienen también una probabilidad de que se produzca un error en su replicación que haga que una persona desarrolle una enfermedad.

P. Entonces, está claro que el aumento de casos de cáncer que se está viendo ya está relacionado con la exposición a carcinógenos ambientales.

R. Seguro. Porque la genética no cambia, la genética es la misma ahora y hace siglos. Ha cambiado muy poco, lo que varía son los factores de riesgo.

P. Pero también es verdad que ahora vivimos más.

R. En efecto, cuando vives más, los errores en la replicación genética tienen más tiempo para ocurrir.

Gonçalo Bernardes, experto en el desarrollo de fármacos oncológicos de alta precisión, inicia su estancia ‘Fundación Jesús Serra’  en el CNIO

Gonçalo Bernardes, catedrático de Química Biológica en la Universidad de Cambridge (Reino Unido), ha iniciado una estancia en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) gracias al programa Investigadores Visitantes de Fundación Jesús Serra, de Grupo Catalana Occidente. El científico está llevando a cabo una investigación traslacional del todo novedosa para desarrollar nuevos fármacos oncológicos de precisión, que concentren su actividad en el tumor, para aumentar al máximo la eficacia y reducir al mínimo los efectos secundarios.

Su idea consiste en dirigir la acción de los fármacos a la parte del genoma de la célula que no se traduce a proteínas. Es una estrategia muy distinta a la que siguen los fármacos convencionales y supone, en la práctica, abrir para la búsqueda de dianas farmacológicas una gran parte del genoma inexplorada desde el punto de vista terapéutico.

“Solo 1,5% del genoma se traduce a proteínas, y los fármacos actuales se dirigen solo al 0,05% de esa parte ya pequeña. ¿Podemos hacer algo para dirigirnos al resto del genoma?”, se pregunta Bernardes. Su respuesta ha sido desarrollar ‘moléculas-tijera’ que cortan y degradan de manera selectiva fragmentos de ARN específicos que han demostrado ser críticos para el desarrollo del cáncer.

Gracias al programa Investigadores Visitantes de Fundación Jesús Serra, este investigador, cuyo grupo es líder internacional en la búsqueda de fármacos oncológicos de precisión, trabajará estrechamente durante los próximos meses con investigadores del CNIO.

“El uso de la mayor parte de los fármacos oncológicos actuales se ve limitado por su tolerabilidad para los pacientes”, explica Bernardes, “así que nuestro objetivo principal es desarrollar fármacos que actúen de manera muy selectiva en los tejidos adecuados, por ejemplo en el tumor mismo o en el ambiente que lo rodea, y liberen justo ahí, solo ahí, su potente efecto antitumoral, sin efectos secundarios”.

Esto lo consiguen enlazando químicamente el compuesto que actúa como fármaco a moléculas que –como los anticuerpos- los guían hasta el tumor.

Esta estrategia, aplicada siguiendo distintos abordajes, ha dado lugar ya a varias patentes y está siendo probada en dos ensayos clínicos en marcha, uno contra el tumor cerebral glioblastoma; y contra tumores sólidos en general. Los resultados de la fase 1, que evalúa toxicidad, estarán disponibles en 2023.

Bernardes es autor de más de 170 publicaciones científicas y cuenta con dos decenas de patentes. Su investigación ha dado lugar a tres empresas spin-off, en Portugal y EEUU. Una de ellas cotiza en bolsa. Para hacer realidad el potencial de traslación de sus descubrimientos de investigación ha cofundado TargTex, la empresa que ha desarrollado la terapia en ensayo contra el glioblastoma multiforme. Además, forma parte de los consejos de administración de varias compañías. 

Fundación Jesús Serra y el CNIO

El programa Investigadores Visitantes de Fundación Jesús Serra financia la estancia en el CNIO de un investigador que haya desarrollado su trabajo en un centro internacional de prestigio en los últimos cinco años. Estas visitas consolidan los lazos del grupo de investigación anfitrión con el del centro al que pertenece el investigador visitante, y permiten iniciar nuevas líneas de trabajo gracias al intercambio de ideas e intereses comunes.

La colaboración entre Fundación Jesús Serra y el CNIO se remonta a 2009. El programa ha hecho posible que el CNIO reciba la visita de David Goldgar; Rama Khokha; Mercedes Rincón; Astrid Laegreid; Maria Sibilia; Robert Benezra; Peter Petzelbauer; André Nussenzweig; Stephan A. Hahn; Patrick Sung; Chaitanya R. Divgi; Marcin Nowotny; Madalena Tarsounas; Raúl Rabadán; Wolfgang Weninger; Scott Lowe; Sonia Laín; y Eva Nogales.

Laura Halpern, vicepresidenta de Fundación Jesús Serra, ha destacado durante la presentación de la estancia de Bernardes en el CNIO la colaboración constante de esta Fundación con algunos de los principales centros de investigación españoles. “La investigación es imprescindible para avanzar hacia el futuro”, ha dicho.

Biografía Gonçalo Bernardes

Gonçalo Bernardes creció en la ciudad costera de Torres Vedras, en Portugal. Se licenció en química (2004) en la Universidad de Lisboa y se doctoró (2008) en la Universidad de Oxford, Reino Unido. Tras un breve periodo en Portugal como jefe de grupo en una empresa química, se trasladó al ETH de Zúrich (Suiza), donde desarrolló nuevos conjugados anticuerpo-fármaco para la terapia del cáncer. En 2013 obtuvo una beca de la Royal Society para crear su grupo independiente en Cambridge. Desde octubre de este año es catedrático de esta universidad.

Entre sus numerosos galardones destaca el premio al Joven Biólogo Químico 2020 de la Sociedad Internacional de Biología Química (ICBS).

Sobre CNIO

El CNIO es una institución pública española dedicada a la investigación, diagnóstico y tratamiento del cáncer, adscrita al Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Ciencia e Innovación). Situado entre los 10 primeros centros monográficos de investigación del cáncer en el mundo (informe Scimago; Nature Index), el CNIO cubre todo el recorrido de la I+D+i, desde la investigación básica hasta la clínica, para trasladar los resultados de forma rápida y eficiente al Sistema Nacional de Salud y al mercado farmacéutico y biotecnológico.

Sobre Fundación Jesús Serra

Desde 1998, Fundación Jesús Serra es una entidad privada sin ánimo de lucro perteneciente a Grupo Catalana Occidente creada en memoria de Jesús Serra Santamans, reconocido empresario y mecenas, fundador del grupo asegurador. La fundación cuenta con cinco líneas de actuación que articulan la acción de la entidad: Investigación, Empresa y docencia, Acción social, Deporte y Promoción de las artes. Dentro de la línea de investigación, su labor se centra en canalizar las labores de mecenazgo que el Grupo lleva desarrollando desde hace más de un siglo, promoviendo sus propios premios de investigación que reconocen la trayectoria investigadora de jóvenes científicos españoles en los ámbitos de la alimentación y la nutrición.

Además, promueve programas en los que acercan el conocimiento de expertos científicos internacionales a grupos de investigación españoles y otras colaboraciones en pro de los avances científicos en investigación cardiovascular y oncológica.

Hallada una variante genética que predispone a la delgadez, y que porta el 60% de los europeos

¿Cuánto influyen los genes en nuestro peso corporal? Para la población general esta influencia es de alrededor de un 20%, según determinan los estudios que en los últimos años han analizado el genoma completo de decenas de miles de personas. Es decir, “el estilo de vida, como los hábitos alimenticios y el ejercicio, tienen mucho impacto, pero los factores genéticos también influyen”, explica la investigadora Nerea Deleyto Seldas, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).  

Algunos de esos factores genéticos ya se conocen. Se han identificado ya cerca de un centenar de variantes genéticas que aumentan moderadamente la probabilidad de tener un Índice de Masa Corporal elevado –el IMC, indicador habitual de sobrepeso y obesidad-. Investigadores del CNIO e IMDEA Alimentación acaban de identificar una nueva. Su trabajo se publica en la revista Genome Biology, con Nerea Deleyto Seldas (CNIO) y Lara P. Fernández, del Instituto IMDEA Alimentación, como primeras co-autoras.

Las variantes de un gen son versiones ligeramente distintas de ese gen, que muchas veces no suelen traducirse en cambios visibles en el organismo. Pero en esta ocasión, sí. Esta variante afecta a la cantidad de grasa que acumula el cuerpo, y los autores del nuevo estudio muestran que es especialmente frecuente en Europa. Se estima que está presente en casi el 60% de la población europea.

Para Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del CNIO, “el hallazgo supone un paso más en la comprensión de los componentes genéticos de la obesidad”. Ana Ramírez de Molina, directora del Instituto IMDEA Alimentación, considera que “el conocimiento de la implicación de la ruta de detección celular de nutrientes en la obesidad puede tener implicaciones en el desarrollo y aplicación de estrategias personalizadas en prevención y tratamiento de la obesidad”.

Genética y medidas corporales de 790 voluntarios

El sobrepeso y la obesidad se definen por una acumulación anómala o excesiva de grasa que afecta a la salud. Para buscar variantes genéticas que influyen en el fenómeno, y las alteraciones metabólicas asociadas, un equipo de IMDEA Alimentación recabó de 790 voluntarios sanos material genético y datos como el peso; el Índice de Masa Corporal; las cantidades de grasa total y visceral; la cantidad de masa muscular; y los perímetros de cintura y cadera, entre otros.

Los autores del trabajo analizaron las posibles asociaciones de estos parámetros con 48 variantes genéticas determinadas, seleccionadas por su posible relevancia funcional. Detectaron así una “correlación significativa entre una de esas variantes en el gen FNIP2, y muchos de estos parámetros relacionados con la obesidad”, explica el estudio, que acaba de ser publicado por la revista científica Genome Biology.

Demostración en modelos animales

Después se estudió el efecto de esta variante en ratones –que previamente habían sido modificados genéticamente para lograr que la expresaran-. “Comprobamos que los ratones con esta variante, asociada en personas a una constitución delgada, tienen entre un 10% y un 15% menos de grasa que sus homólogos no portadores”, explica Efeyan.

En humanos no se puede aislar el efecto de esta variante del de otras muchas variables, genéticas y ambientales, que influyen en la constitución física, por lo que es imposible calcular con precisión la potencia de su efecto. Pero dado que la influencia de la genética en la obesidad no supera el 20%, la contribución de la variante ahora identificada es necesariamente pequeña.

Por eso los investigadores usan términos como predisposición o tendencia: “No se trata, en absoluto, de que quienes tengan esta versión puedan comer en exceso sin engordar”, aclara Efeyan.

Los animales modificados genéticamente para este estudio no presentaron otras alteraciones ni diferencias. “Este resultado es muy impactante, porque muchos de estos estudios suelen ceñirse a reportar asociaciones; en este trabajo mostramos que basta el cambio de una sola letra en todo el genoma de ratón para replicar lo observado en la variante humana”, continúa Efeyan.

Relacionada con lo que ‘come’ la célula

La importancia de la variante detectada reside en que está asociada con la ruta de señales bioquímicas que indica a la célula los nutrientes que tiene disponibles. Ahora hay que estudiar por qué un pequeño cambio genético afecta a la tendencia a ser de constitución delgada.

El objetivo en el futuro es “entender mejor las bases moleculares de lo que hace esta variante genética, es decir, lo que bioquímicamente le está pasando a la célula”, añade Nerea Deleyto. “Necesitamos mejorar las herramientas genéticas para diseccionar en qué momento cobran importancia las consecuencias funcionales de esta variante en el organismo, por ejemplo, durante el proceso de formación de la grasa”, resalta.

El hallazgo abre además interrogantes que atañen a otras áreas de la ciencia, como qué presiones evolutivas favorecieron la selección de esta variante y en qué momento ocurrió.

Referencia

Lara P. Fernández*, Nerea Deleyto-Seldas*, Gonzalo Colmenarejo, Alba Sanz, Sonia Wagner, Ana Belén Plata-Gómez, Mónica Gómez-Patiño, Susana Molina, Isabel Espinosa-Salinas, Elena Aguilar-Aguilar, Sagrario Ortega, Osvaldo Graña-Castro, Viviana Loria-Kohen, Pablo J. Fernández-Marcos, Alejo Efeyan# & Ana Ramírez de Molina#. Oct 2022. Folliculin-interacting protein FNIP2 impacts on overweight and obesity through a polymorphism in a conserved 3′ untranslated region.Genome Biol, 23(1):230. *: Lara P Fernandez y Nerea Deleyto-Seldas son co-primeras autoras. #: Alejo Efeyan y Ana Ramirez de Molina son co-últimos autores y co-autores de correspondencia.

doi: 10.1186/s13059-022-02798-5

Identifican las bases moleculares de la resistencia a uno de los principales tratamientos del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un tipo de cáncer que afecta a las células plasmáticas, las células de la sangre que se ocupan de la producción de anticuerpos. Es el segundo cáncer de origen hematológico con mayor incidencia, y supone el 2% de todos los tumores.

Es habitual tratar el mieloma múltiple con un tipo de fármacos que inducen la acumulación de proteínas estropeadas dentro de las células cancerosas, llamados inhibidores del proteasoma. Algunos pacientes presentan resistencia a estos fármacos, pero se desconocen gran parte de los mecanismos moleculares que la generan.

Larissa Haertle y Santiago Barrio, de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO, acaba de identificar uno de estos mecanismos en un trabajo en colaboración con el Hospital Universitario Würzburg (Alemania). Publican su hallazgo en la revista Clinical Cancer Research.

El proteasoma es el componente de la maquinaria celular responsable de eliminar las proteínas que no funcionan bien, el equivalente al basurero de la célula. Los fármacos inhibidores del proteasoma impiden que las células tumorales lleven a cabo esta limpieza, de forma que mueren, por así decir, por exceso de sus propios desechos.

Estudios previos, algunos llevados a cabo también por investigadores del CNIO, ya habían descrito el papel de determinadas mutaciones genéticas en la aparición de resistencias a los fármacos inhibidores del proteasoma (Barrio et al., 2019, Leukemia). Pero el nuevo trabajo demuestra que estas mutaciones no explican los altos niveles de resistencia observados en los pacientes.

La epigenética, en el centro de la cuestión

En cambio sí son muy relevantes los cambios epigenéticos. La epigenética es un importante mecanismo de regulación de la expresión de los genes a través de modificaciones químicas del ADN que no afectan a su secuencia de piezas químicas, es decir, a las bases nitrogenadas, representadas por las famosas letras A, T, C y G, que componen los genes. La metilación del ADN -el añadido de un grupo metilo -CH3 a una determinada región del ADN- es uno de estos mecanismos epigenéticos.

En un trabajo publicado a finales de 2021, los investigadores ya habían descrito la implicación de esta marca epigenética en la aparición de resistencia frente a un otro tipo de fármacos utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple, los inmunomoduladores (Haertle et al., 2021, Blood). Este resultado abrió la puerta al estudio del papel de esta marca epigenética en la resistencia a fármacos inhibidores del proteasoma en pacientes con mieloma múltiple.

En efecto, el análisis de metilación en las secuencias de genes del proteasoma ha evidenciado mayores niveles de metilación en la región que controla el inicio de la transcripción de un gen concreto, llamado PSMD5.

Cuanto más metilación hay, menos actividad muestra este gen. “PSMD5 actúa como un regulador negativo del proteasoma. Su silenciamiento, provocado por la metilación en su promotor, hace que aumenten los niveles de proteasoma y disminuya la eficacia del tratamiento”, explica Larissa Haertle, primera autora del trabajo.

Predecir la respuesta al tratamiento y pistas para revertir las resistencias

Este hallazgo es “un importante avance en el conocimiento de la base molecular de la resistencia al tratamiento con inhibidores del proteasoma”, añade Haertle.

Además apunta a que los niveles de metilación en PSMD5 podrían ser utilizados como un biomarcador que prediga la respuesta de los pacientes al tratamiento con estos fármacos, algo de lo que no se dispone actualmente. 

Los ensayos en el laboratorio han demostrado también que la resistencia se puede revertir con agentes desmetilantes, aunque el posible uso de esta alternativa en pacientes deberá ser confirmado en futuras investigaciones.

“Estos resultados son la primera evidencia del papel del control epigenético en la resistencia a fármacos contra el mieloma múltiple”, indica Joaquín Martínez López, director de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO; “que exista una posibilidad de reversión es prometedor”.

Artículo de referencia

Single Nucleotide Variants and Epimutations Induce Proteasome Inhibitor Resistance in Multiple Myeloma. Larissa Haertle, Santiago Barrio et al. (Clinical Cancer Research).

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1161.

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