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EMBO Molecular Medicine. Investigadores del CNIO diseñan una plataforma de cribado de fármacos compatible con biopsias de pacientes para combatir la metástasis

17.02.2022

Ayuda a parar el cáncer

Imagen de la metástasis en cerebro de ratón. En verde, células tumorales que permanecen ‘escondidas’ después de una cirugía y que actúan como potenciales semillas para la reaparición de la metástasis./ CNIO


METPlatform permite investigar sobre el propio tejido tumoral de los pacientes. Es sencilla, rápida, barata e “infinitamente superior a otros sistemas de cribado”

Con la ayuda de esta herramienta han descubierto que los inhibidores de HSP90 podrían ser útiles para tratar la metástasis cerebral

Un gran reto ahora es posicionar METPLatform como un “avatar” de los pacientes, de forma que se pueda incorporar en los ensayos clínicos para conocer con antelación los fármacos que funcionarán en cada paciente

Este trabajo ha contado con una extensa red de colaboradores nacionales e internacionales. Entre ellos, hospitales de toda España a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (RENACER) puesta en marcha recientemente por el CNIO

Se calcula que alrededor de una cuarta parte de los pacientes con cáncer está en riesgo de tener metástasis en cerebro, una incidencia que está en aumento especialmente entre aquellos que sufren recaídas después de haberse sometido a distintos tratamientos oncológicos. Esto, sumado a que no hay tratamientos específicos curativos contra este tipo de metástasis, convierte esta enfermedad en un grave y creciente problema de salud pública.

Para hacer frente a esta situación, el equipo liderado por Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha diseñado la plataforma METPlatform, que permitirá testar fármacos para su posible uso en metástasis cerebral. En un primer cribado con METPlatform, los investigadores han confirmado la capacidad de esta plataforma para identificar nuevas dianas terapéuticas, así como biomarcadores de mal pronóstico que identifican las metástasis cerebrales con más agresividad. En una siguiente fase buscarán expandir esta herramienta a “avatares” de los pacientes, donde probar los tratamientos para trasladar el que mejor funciona al paciente.

El estudio se publica esta semana en la revista EMBO Molecular Medicine.

“El cáncer no es sólo el tumor, si no el tumor y su contexto”

Una de las grandes limitaciones para el tratamiento de la metástasis cerebral es que tradicionalmente estos pacientes han sido excluidos de los ensayos clínicos, por lo que no hay tratamientos específicos curativos para esta enfermedad. “El estudio de agentes farmacológicos que tengan actividad en el sistema nervioso central […] en modelos preclínicos -antes de los estudios con pacientes- es crucial para impulsar la necesidad urgente de ensayos clínicos que incluyan a pacientes con metástasis cerebral”, escriben los autores en el artículo. 

La nueva plataforma METPlatform permitirá investigar sobre las propias muestras de los pacientes en fases preclínicas. “El cáncer no es sólo un tumor, si no el tumor y su contexto, y este sistema nos permite investigar con muestras de pacientes en un contexto real en el que las células metastásicas crecen en el microambiente tumoral que las rodea, en este caso el cerebro”, señala Valiente. Además, esta herramienta favorece la reducción en el uso de animales de experimentación y la posiciona como una alternativa.

La estrategia parte de los denominados cultivos organotípicos, que ya existían. En este estudio, Valiente y su equipo han demostrado que también pueden ser usados directamente con las muestras de pacientes: una vez se reciben de los hospitales las muestras de tejido cerebral fresco afectado por metástasis, se procesan con una sencilla metodología que permite su cultivo en el laboratorio durante unos pocos días. Sobre estos cultivos se aplica la plataforma de cribado METPlatform, donde se analiza el comportamiento de cientos de compuestos de manera simultánea.

Este sistema de cribado es “infinitamente superior a otros que se están utilizando”, ya que es muy sencillo y fácil de implantar en el laboratorio, no requiere de tecnología sofisticada, es mucho más barato y es muy rápido (se pueden obtener los resultados en 7 días, frente a los meses que se necesitan para obtener resultados en ratones).

Nuevos compuestos que podrían bloquear la metástasis en cerebro

Con la finalidad de buscar fármacos ya aprobados o en ensayos clínicos que puedan ser usados para tratar la metástasis en cerebro, los investigadores han realizado a través de METPlatform un primer cribado con una librería de 114 de estos compuestos, procedente del Programa de Terapias Experimentales del CNIO. 

Entre los fármacos identificados están los inhibidores de HSP90, que ya se han testado para distintos tipos de tumores, aunque nunca en metástasis cerebrales.

Este estudio sugiere que estos inhibidores podrían ser útiles ya que su diana, HSP90, está aumentada en la metástasis cerebral. El uso del inhibidor de HSP90 en modelos animales y en cultivos organotípicos de metástasis cerebrales obtenidas de 19 pacientes con distintos tipos de cáncer mostraron una potente actividad anti-tumoral.

Valiente es cauto con estos resultados, ya que estas moléculas han mostrado efectos secundarios y toxicidades en ensayos clínicos de pacientes con cáncer, y adelanta que habrá que buscar una ventana terapéutica segura o explorar su uso en combinación con otros fármacos.

“Avatares” de los pacientes para avanzar en la medicina personalizada

Los autores de este trabajo buscan también con esta nueva plataforma biomarcadores para identificar aquellos pacientes que tienen un peor pronóstico de la enfermedad, para lo que han encontrado una firma molecular de cuatro genes relacionados con HSP90. “Especulamos que esta firma de mal pronóstico puede identificar a aquellos pacientes con mayor sensibilidad al inhibidor de HSP90”, adelanta el investigador. De validarse, estos resultados podrían ser determinantes para un mejor manejo clínico de la metástasis cerebral. 

Pero el estudio es más ambicioso y Valiente confía en que METPlatform pueda posicionarse como un “avatar” de los propios pacientes: “Mirando hacia el futuro, nuestro objetivo es incorporar esta plataforma en los ensayos clínicos, de forma que podamos testar sobre las propias biopsias de los pacientes el fármaco que van a recibir para saber cuanto antes si va a funcionar e, incluso, prepararnos mejor frente a una posible resistencia terapéutica con una batería de fármacos que probaríamos en paralelo sobre estas mismas biopsias”. 

Una primera prueba de concepto muestra que el valor predictivo de METPLatform puede ser real, al reproducirse en los cultivos organotípicos las mismas respuestas de 14 pacientes de glioblastoma tratados con terapia estándar. En una siguiente fase, gracias a RENACER, el equipo de Valiente, junto al Biobanco del CNIO y los 12 hospitales asociados a la red, estudiarán si esta posibilidad se puede validar a gran escala. 

Esta investigación ha contado con hospitales de toda España, que a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (RENACER) puesta recientemente en marcha por Manuel Valiente y Eva Ortega- Paíno del CNIO, han suministrado tejido vivo de pacientes con metástasis cerebral. Concretamente, el estudio ha recibido muestras del Hospital Universitario 12 de Octubre, Hospital Universitario de La Princesa, Hospital Álvaro Cunqueiro (Complejo Hospitalario de Vigo), Hospital Universitario de Burgos, Unidad de Investigación y Complejo Hospitalario Universitario de Albacete y Hospital Universitario de Bellvitge. También han participado del CNIO la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama, el Biobanco, el Programa de Terapias Experimentales, las Unidades de Proteómica, Histopatología, Microscopía Confocal, Citogenética Molecular y Bioinformática, y otros grupos internacionales. 

El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación FERO, la Fundació La Marató de TV3, la Melanoma Research Alliance, la Beug Foundation, la Fundación Ramón Areces, la Worldwide Cancer Research, Loterías y Apuestas del Estado a través de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Cancer Research Institute, el Consejo Europeo de Investigación, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional y la Fundación “La Caixa”, entre otros.

Artículo de referencia: A clinically-compatible drug-screening platform based on organotypic cultures identifies vulnerabilities to prevent and treat brain metastasis. Lucía Zhu et al (EMBO Molecular Medicine, 2022. DOI: 10.15252/emmm.202114552  

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