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Cell Reports Medicine. Un fármaco ya aprobado podría contribuir a eliminar las resistencias al tratamiento más efectivo contra el cáncer de mama metastásico

13.07.2023

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Eva González Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del CNIO. / Laura Lombardía. CNIO

El tratamiento con mejores resultados en el 70% de los cánceres de mama con metástasis acaba provocando resistencias, y por tanto perdiendo efectividad, en la mayoría de las pacientes

Un estudio internacional en el que participa el CNIO descubre que la proteína RANK contribuye a esa resistencia. Hay un fármaco, el denosumab, que la bloquea y ya está aprobado para tratar la osteoporosis

Los autores del trabajo, publicado en Cell Reports Medicine, creen que el paso siguiente es hacer ensayos clínicos

El cáncer de mama es el más frecuente en mujeres. Entre los tumores de mama que se diseminan a otros órganos (hacen metástasis) el 70% es de tipo luminal, una variante en la que las células son sensibles a las hormonas sexuales femeninas, el estrógeno y la progesterona. De hecho, el tumor se forma cuando estas hormonas ordenan a las células dividirse. En los casos avanzados el tratamiento habitual es la cirugía, seguida de una terapia hormonal sola o en combinación con quimioterapia o con terapia dirigida.

Las terapias dirigidas atacan a moléculas específicas del tumor. En el cáncer de mama luminal la terapia dirigida consiste en fármacos que anulan –inhiben– las proteínas CDK4/6, encargadas de la velocidad de crecimiento y división de las células. La aprobación de estos inhibidores supuso un importante avance en el tratamiento del cáncer de mama luminal.

Resistencia al tratamiento más efectivo

Sin embargo, cerca del 20% de las pacientes no responden al tratamiento. Y la mayoría de las que sí responden desarrollan resistencia en los dos primeros años, lo que significa que la terapia pierde efectividad.

Los investigadores del Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes (iMM, Portugal) Luís Costa y Sandra Casimiro, en colaboración con el grupo de Eva González Suárez, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), han descubierto uno de los mecanismos que provocan esas resistencias, y proponen una forma de combatirlas. El estudio, con aportaciones del Grupo de Oncología Computacional del CNIO, se publica en Cell Reports Medicine.

La investigación se centra en la proteína RANK, de la que se sabe que participa en el proceso de renovación de las células en nuestros huesos. “Nuestro trabajo y el de otros autores ya había mostrado que RANK tiene igualmente un papel en cáncer de mama, tanto en la iniciación como en la progresión del tumor”, afirma González Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis.

En este nuevo trabajo, los investigadores del IMM y el CNIO han comprobado que el exceso de RANK en las células tumorales fomenta la resistencia a los inhibidores de CDK4/6.

Y que además debilita una herramienta del sistema inmune contra los tumores, el interferón gamma. Es decir, las pacientes con demasiada proteína RANK se quedan sin una defensa natural de su cuerpo y además no responden al tratamiento más habitual y efectivo.

Un fármaco aprobado para la osteoporosis

Estos resultados tienen valor clínico. Por un lado, los niveles de RANK de una paciente podrían ayudar a decidir si administrarle inhibidores de CDK4/6. Por otro, se podría seguir investigando para complementar la terapia combinada hormonal y dirigida con un tercer fármaco que bloquee la acción de RANK, y elimine la resistencia.

El estudio propone el fármaco denosumab, un anticuerpo monoclonal aprobado en Estados Unidos y Europa para tratar la osteoporosis, prevenir metástasis en los huesos y daños en el esqueleto derivados de otros tipos de cáncer.

“La ventaja es que, al estar ya aprobado, sabemos mucho sobre su perfil de seguridad. Los efectos secundarios que pueda tener ya se conocen y, en el contexto del cáncer, resultan menores. Por eso, desde el punto de vista de la investigación, se podría diseñar inmediatamente un ensayo clínico con pacientes”, señala González Suárez. Ese sería el paso siguiente, de cara a aplicar los resultados obtenidos. “Es el paso evidente, para la publicación hemos trabajado solo con líneas celulares y modelos de ratón sin sistema inmune, un dato muy importante. El ensayo clínico en pacientes es lo que nos confirmaría si realmente existe un beneficio de la combinación de denosumab con la terapia combinada de hormonas e inhibidores de CDK4/6”.

Financiación:

Para este trabajo, el laboratorio de Eva González Suárez ha contado con financiación de: FUNDACIÓ MARATÓ TV3; Consejo Europeo de Investigación (ERC) (programa Horizonte 2020 de la Unión Europea); Ministerio de Ciencia e Innovación español; FEDER/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Artículo de referencia

Gomes I, Gallego-Paez LM, Jimenez M, Santamaria PG, Mansinho A, Sousa R, Abreu C, Suárez EG, Costa L, Casimiro S (2023) Co-targetting RANK pathway treats and prevents acquired resistance to CDK4/6 inhibitors in luminal breast cancer. Cell Reports Medicine. DOI: doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101120

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