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Genome Medicine. 103 genes con alteraciones que causan enfermedades hereditarias también aumentan el riesgo de cáncer

15.01.2024

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Solip Park. Crédito: Laura M. Lombardía. CNIO.

Un estudio del CNIO en colaboración con investigadores coreanos propone un nuevo tipo de genes de predisposición al cáncer y sugiere más mecanismos de acción para los ya conocidos

Las muestras de personas con mutaciones de las enfermedades hereditarias estudiadas presentaban mayor cantidad de mutaciones potencialmente causantes de tumores que las de individuos sanos

Han encontrado la relación del gen PAH, conocido por su implicación en un trastorno para asimilar proteínas, con cánceres de pulmón e hígado

Se conoce un centenar de los llamados genes de predisposición al cáncer (CPGs, por sus siglas en inglés). La probabilidad de desarrollar un cáncer es mayor en quien hereda determinadas variantes alteradas de alguno de esos genes. “Pero esos cien genes solo explican un 10% de los casos de cáncer. La gran mayoría de los demás casos puede estar relacionado con mutaciones que desconocemos”, explica Solip Park, jefa del Grupo de Genómica Computacional del Cáncer en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Encontrar estas otras variantes alteradas ayuda a la detección temprana y a desarrollar tratamientos que contrarresten su efecto.

Para descubrirlas, Park decidió acotar la búsqueda en un grupo con un perfil genético fácilmente identificable: personas portadoras de genes que, cuando están alterados, dan lugar a una enfermedad hereditaria. Son enfermedades monogénicas (se producen por la alteración de un solo gen), como la distrofia muscular o la enfermedad de Gaucher –por la que se acumulan grasas en diversas células–.

Park, junto con colaboradores de varias instituciones de Seúl (Corea del Sur), ha descubierto 103 genes en los que las alteraciones que causan enfermedades monogenéticas a menudo coexisten con otras alteraciones que predisponen al cáncer.

En el estudio se verificó que las personas con mutaciones de enfermedades monogenéticas hereditarias en esos 103 genes también presentaban mayor cantidad de mutaciones implicadas en cáncer que el grupo de control, de personas sanas. Algunas de estas mutaciones se asocian a tipos específicos de cáncer, como carcinoma de células renales, linfoma no Hodgkin de células B, adenocarcinoma de mama y meduloblastoma; otras, con la propensión al cáncer en general.

Así pues, los autores proponen en su estudio publicado en Genome Medicine que “estos 103 genes cuyas mutaciones pueden causar enfermedades mendelianas pueden comportarse también como genes de predisposición al cáncer”, señala Park.

Genes de predisposición al cáncer con mecanismos de acción novedosos

En su investigación analizan también cómo las variantes defectuosas de esos genes promueven la progresión de los tumores y causan otras enfermedades, y apuntan a diversos mecanismos de acción, como distorsiones del metabolismo celular o de la respuesta inmune. Algunos son mecanismos no contemplados hasta ahora en cáncer, por lo que los autores destacan la necesidad de profundizar en ellos.

Han analizado con mayor exhaustividad el gen PAH –conocido porque algunas de sus mutaciones ocasionan la enfermedad rara hereditaria fenilcetonuria, que dificulta la asimilación de proteínas y aspartamo–. Lo seleccionaron porque presentaba la mayor cantidad de variantes susceptibles de dar lugar a varios tipos de cáncer y han descubierto su relación con el carcinoma de células escamosas de pulmón, tumores del tejido hepático, así como con otras enfermedades y con un retraso en el crecimiento.

“Nuestro estudio muestra por primera vez cómo los genes asociados a una serie de enfermedades monogénicas hereditarias pueden aumentar el riesgo de cáncer. Así mismo, pone de manifiesto mecanismos de generación de tumores desencadenados por nuevos genes de predisposición al cáncer y desconocidos hasta ahora”, afirma Solip Park.

En el trabajo se señala la necesidad de seguir investigando el papel que desempeñan en el cáncer esos 103 genes, cuya relevancia clínica se limitaba hasta ahora a otras enfermedades hereditarias. En particular, habrá que concretar aún la relación de cada variante con los distintos tipos de cáncer.

No obstante, y a partir de los resultados, sería aconsejable que las personas portadoras de las alteraciones que causan las enfermedades monogénicas estudiadas participasen en los programas de prevención del cáncer ya establecidos.

Artículo de referencia

Song, S., Koh, Y., Kim, S. et al. “Systematic analysis of Mendelian disease-associated gene variants reveals new classes of cancer-predisposing genes”. Genome Med. 15, 107 (2023).

DOI: https://doi.org/10.1186/s13073-023-01252-w

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