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Cell Reports. Ayudan a descifrar cómo funcionan las nanomáquinas moleculares que ensamblan y activan la gran proteína mTOR

07.07.2021

Contribuye a la investigación

Estructura de las proteínas TELO2-TTI1-TTI2 descifrada en el artículo, unida al resto de proteínas que forman parte del complejo encargado de ensamblar mTOR. /CNIO Estructura de las proteínas TELO2-TTI1-TTI2 descifrada en el artículo, unida al resto de proteínas que forman parte del complejo encargado de ensamblar mTOR. /CNIO

El gran complejo molecular mTOR está implicado en el cáncer y la nutrición, el envejecimiento y otros procesos vitales para el organismo

"A medida que se conocen mejor los mecanismos que controlan mTOR se abren nuevas posibilidades para interferir con estos procesos con un interés terapéutico”, dice Óscar Llorca, coautor del trabajo

El principio de la forma sigue a la función no solo rige en diseño y arquitectura. También en biología. Cada organismo es un universo que vive gracias a la labor de decenas de miles de nanomáquinas, cuya función depende de su forma. Los biólogos dicen complejos macromoleculares en vez de nanomáquinas y estructura en vez de forma, pero la idea es la misma: conoce la forma y entenderás la función. Ahora, un grupo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha ayudado a determinar la estructura de una nanomáquina clave para el funcionamiento de otra, mTOR, importante en el cáncer y la nutrición, el envejecimiento y otros procesos vitales para el organismo.

El trabajo, que se publica en la revista Cell Reports, ha sido realizado por los grupos de Laurence H. Pearl y Chrisostomos Prodromou, del Genome Damage and Stability Centre, de la Universidad de Sussex (Reino Unido), en colaboración con Óscar Llorca, director del Programa de Biología Estructural y jefe del Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el DNA del CNIO.

La era dorada de las estructuras

El resultado llega en plena era dorada de la biología estructural. Los investigadores hablan de revolución estructural: en los últimos años se ha descifrado la forma de un número creciente de nanomáquinas moleculares, a un ritmo de avance muy superior a lo habitual hace una década. El cambio se debe a la criomicroscopía de alta resolución, una técnica que ha avanzado de manera espectacular y que permite ahora visualizar las proteínas con detalle atómico.

Conocer la estructura de las proteínas ayuda a buscar nuevos fármacos. Las proteínas interaccionan encajando entre sí, como en un diminuto rompecabezas tridimensional; conociendo la forma de una pieza se puede intentar diseñar otra que encaje con ella y la bloquee, inhibiéndola.

La importancia de entender el funcionamiento de mTOR

La proteínamTOR actúa como un sensor que alerta a la célula de la presencia de nutrientes. Desde su descubrimiento en los años noventa se ha observado que está implicada en un amplio abanico de patologías, entre ellas el cáncer, la diabetes y enfermedades neurodegenerativas. Se estima que al menos el 60% de los tumores muestra alguna alteración en mTOR o en proteínas que interactúan con ella.

Por eso es crucial entender en detalle su funcionamiento. Pero mTOR en realidad no es una proteína que trabaje sola, sino que lo hace como parte de un complejo macromolecular, un consorcio de varias proteínas que se asocian para trabajar juntas a modo de las piezas de una (nano)máquina compleja. Como explica Llorca, “mTOR solo no hace nada, forma parte de una estructura gigante junto con otras proteínas, lo que le permite un comportamiento complejo”.

Proteínas en la línea de montaje

Como muchas otras grandes estructuras macromoleculares, el ensamblaje del complejo de mTOR necesita la ayuda de otras nanomáquinas que, “a modo de línea de montaje añaden y montan los elementos de la gran estructura final”, explica Llorca. Si no está montada esta gran estructura “mTOR no es capaz de decidir si las células deben crecer o no”.

Todavía no se conoce bien el funcionamiento de las proteínas que constituyen este batallón de ensamblaje de mTOR.

El trabajo realizado por Mohinder Pal, investigador en los grupos de Pearl y Prodromou de la Universidad de Sussex (Reino Unido), en colaboración con Llorca, contribuye a esclarecerlo, descifrando la estructura de parte de la maquinaria de ensamblaje y los mecanismos por los que es capaz de reconocer y manipular a mTOR.

El interés del resultado no es solo puramente básico. Como señala Llorca, “a medida que se conocen mejor los mecanismos que controlan la actividad de mTOR se abren nuevas posibilidades para interferir con estos procesos con un interés terapéutico”.

Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Welcome Trust, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, el Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) y la Comunidad de Madrid.

Artículo de referencia

Structure of the TELO2-TTI1-TTI2 complex and its function in TOR recruitment to the R2TP chaperone. Pal et al (Cell Reports, 2021). DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109317

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