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The EMBO Journal. Desvelan un nuevo mecanismo que explica la toxicidad de los inhibidores de USP7, en vías de desarrollo para el tratamiento del cáncer

16.04.2021

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Óscar Fernández-Capetillo y Emilio Lecona Los investigadores Óscar Fernández-Capetillo (izquierda) y Emilio Lecona (derecha). /CNIO

Los investigadores han descubierto que los inhibidores de USP7 -en desarrollo por varias compañías farmacéuticas para el tratamiento del cáncer- disparan la actividad prematura de proteínas del ciclo celular, lo que provoca un descontrol en la división y muerte de las células tumorales

El trabajo rechaza la premisa de que la eficiencia terapéutica de estos inhibidores está relacionada con su capacidad para activar la proteína supresora de tumores P53, aceptada actualmente por la comunidad científica internacional

Estos resultados amplían así el uso potencial de estos inhibidores a un número mayor de pacientes, independientemente de que los tumores expresen o no la proteína P53

Los investigadores proponen que la efectividad antitumoral de estos compuestos podría verse incrementada en combinación con otros fármacos que actúan de forma similar sobre la división celular

La comprensión de las piezas que controlan la división de las células es fundamental para entender cómo funciona la vida, y cómo alteraciones en este proceso tan delicado pueden desencadenar enfermedades como el cáncer. Fueron precisamente los descubrimientos sobre “las claves reguladoras del ciclo celular”, y sus implicaciones sobre procesos como el cáncer los valedores del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2001, que recayó en los británicos R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse y el estadounidense Leland H. Hartwell. Un trabajo publicado esta semana en la revista The EMBO Journal, dirigido por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), desvela un nuevo elemento de control del ciclo celular, la proteína USP7, que actúa como un freno para evitar que las células se dividan hasta que no haya finalizado el proceso de copia del material genético, además de controlar este proceso de copia para que suceda correctamente. “USP7 actúa como un capitán de barco de las células que mantiene bajos los motores que empujan la división celular”, explica Fernández-Capetillo.

Además de su relevancia para el conocimiento del ciclo celular, estos resultados pueden tener importantes implicaciones en oncología, ya que en los últimos 3 años varias compañías farmacéuticas de todo el mundo están desarrollando inhibidores de USP7 para el tratamiento de esta enfermedad.

“Nuestro trabajo revela que los inhibidores de USP7 disparan una actividad desenfrenada y prematura de la maquinaria que controla el ciclo celular, lo que hace, entre otras cosas, que el material genético se rompa al tratar de duplicarse”, declaran los investigadores.

“Entender cómo funcionan estos fármacos ayudará a poder identificar mejor a los pacientes que se podrían beneficiar de su uso, así como potenciales combinaciones con otros fármacos a explorar o evitar”.

Muerte celular por sobreactivación del ciclo celular

Uno de los procesos más delicados e importantes a los que se enfrentan las células en la división celular es la copia del material genético para posteriormente repartirlo entre las células hijas. Si esto ocurre de forma anómala, las células pueden acumular mutaciones que las convierten en inestables e incluso cancerígenas.

En 2016 el equipo de Fernández-Capetillo publicaba un trabajo en la revista Nature Structural & Molecular Biology, en el que demostraba que USP7 viaja con el séquito de moléculas que forman parte del replisoma —conjunto de proteínas que participan en el proceso de copia del ADN—, para eliminar de los lugares del genoma donde se copia el ADN unas marcas o señales específicas llamadas ubiquitinas y favorecer así el proceso de copia. Ya entonces los investigadores intuían que, además de regular la copia del ADN, los inhibidores de USP7 podrían alterar el ciclo celular.

El desarrollo farmacéutico de los inhibidores de USP7 como agentes antitumorales se ha basado principalmente en su capacidad de activar a la proteína supresora de tumores P53, que es un potente factor capaz de inducir el suicidio celular. Sin embargo, en este mismo trabajo de 2016, el grupo de Fernández-Capetillo ya desveló que los efectos de estos inhibidores en la replicación del genoma no estaban únicamente relacionados con P53. “Nuestros datos indican que USP7 es esencial para la replicación del genoma en células con o sin p53”, declaraban.

Entonces, si no es por P53, ¿cómo son estos inhibidores capaces de provocar la muerte de las células tumorales? El trabajo publicado esta semana demuestra que los fármacos tienen un efecto directo sobre la maquinaria del ciclo celular que regula la división de las células. En concreto, los investigadores han descubierto que el tratamiento con estos inhibidores desencadena una activación prematura y generalizada de la proteína CDK1, motor clave del ciclo celular, lo que provoca un descontrol del proceso de división celular, daño en el ADN y finalmente muerte celular.

Posibles terapias combinadas

El hecho de que los inhibidores de USP7 funcionan desregulando CDK1 abre la vía a posibles combinaciones terapéuticas que podrían aumentar la eficacia de estos fármacos en pacientes con cáncer.

Así, y según recogen los investigadores en el artículo, hay varias terapias anticancerígenas en ensayos clínicos que están actuando a este mismo nivel, favoreciendo la activación prematura de CDK1, como los inhibidores de ATR o WEE1. “El efecto de la combinación de los inhibidores de USP7 junto a otros que también promueven la actividad de CDK1 puede ser sinérgico y aumentar la efectividad antitumoral de estos compuestos sobre los pacientes de cáncer”, adelanta Fernández-Capetillo.

“Por otra parte, también anticipamos que fármacos que disminuyan la actividad de CDK1 reducirían la eficacia de los inhibidores de USP7”.

Los resultados de este nuevo estudio tienen también otras importantes implicaciones en el uso de estos compuestos inhibidores de USP7, ya que confirman las observaciones de 2016 que sugerían que estos fármacos pueden ser efectivos independientemente de que los tumores expresen P53 o no.

La idea original de que los inhibidores de USP7 funcionaban estimulando P53 restringía su uso potencial a aquellos pacientes cuyo tumor expresase esta proteína, lo que ocurre en algo menos del 50% de los casos. Por tanto, la identificación de que estos agentes funcionan por un mecanismo independiente de P53 abre su uso potencial a un número mucho mayor de pacientes.

En la actualidad, el grupo de Fernández-Capetillo está centrado en revelar nuevos mecanismos de resistencia a terapias antitumorales, incluidos los inhibidores de USP7, que sirvan para mejorar su eficacia en la clínica.

El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional.

Artículo de referencia

USP7 limits CDK1 activity throughout the cell cycle. Antonio Galarreta, Pablo Valledor, Patricia Ubieto, Vanesa Lafarga, Marcos Malumbres, Emilio Lecona, Oscar Fernandez-Capetillo (The EMBO Journal, 2021). DOI: 10.15252/embj.201899692

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