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Imagen de un hígado con cirrosis en la que distintos tipos de células del hígado han sido marcadas con fluoróforos que se distinguen en los colores blanco, verde y rojo./Nabil Djouder. CNIO
El avance se ha logrado gracias al desarrollo del primer modelo animal - un ratón modificado genéticamente - con cirrosis hepática similar a la humana
La cirrosis hepática es una enfermedad grave que puede progresar a cáncer de hígado. Desvelar su origen permitirá buscar nuevas estrategias farmacológicas, afirman los investigadores
El trabajo, del grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO, se publica en la revista Journal of Hepatology
La cirrosis hepática es una enfermedad mortal todavía ampliamente desconocida, en gran parte debido a la falta de un modelo animal en el que poder estudiarla. El Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Nabil Djouder, ha creado el primer ratón genéticamente modificado que desarrolla cirrosis hepática equiparable a la humana, y ha logrado así identificar los mecanismos moleculares de esta enfermedad. “Conocer estos mecanismos moleculares ayudará a entender cómo la cirrosis hepática progresa a cáncer de hígado”, señala Djouder.
El trabajo se publica en la revista Journal of Hepatology, de gran impacto en el área.
En la cirrosis el hígado se endurece y se vuelve fibrótico, como tejido cicatrizado. Esto se debe a la activación de un tipo de células llamadas fibroblastos. El nuevo trabajo explica cómo estas células entran en juego: cuando las células predominantes del hígado, los hepatocitos, no producen una proteína llamada MCRS1, los ácidos biliares –productos del hígado y componentes de la bilis- se acumulan en el hígado y activan los fibroblastos, que acaban produciendo la fibrosis.
Primer modelo animal de la cirrosis hepática humana
El primer modelo animal que recapitula la cirrosis hepática humana se obtuvo de forma no buscada. El grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO lleva casi una década estudiando la proteína MCRS1. Hace varios años descubrieron su relación con el metabolismo y con varios tipos de cáncer. Dado que el principal órgano responsable del metabolismo es el hígado, quisieron también analizar el papel de MCRS1 en las células hepáticas
Las investigadoras Amanda Garrido y Eunjeong Kim, primeras firmantes del trabajo que ahora se publica, crearon un ratón modificado genéticamente de forma que sus hepatocitos no expresaran MCRS1, y observaron que desarrollaba alteraciones equivalentes a la cirrosis hepática humana.
“Fue una sorpresa”, dice Djouder, que abrió “una oportunidad para estudiar los mecanismos moleculares de la cirrosis y su progresión a cáncer de hígado, e intentar así revertir la enfermedad”, añade.
Una nueva vía para buscar tratamientos
“En efecto, entender por qué la falta de MCRS1 en los hepatocitos genera cirrosis ha supuesto desvelar un proceso hasta ahora desconocido como origen de la enfermedad, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas”, afirma Garrido.
Hasta ahora se sabía que la fibrosis del hígado implica la transformación de un tipo de células, las células estrelladas hepáticas, en fibroblastos, que sintetizan la sustancia que forma el tejido cicatrizado o la fibrosis Sin embargo, se desconocían los mecanismos desencadenantes de esta transformación y la consiguiente activación de los fibroblastos.
La falta de MCRS1 en los hepatocitos altera el flujo de los ácidos biliares, y estos ácidos activan en los fibroblastos un receptor molecular, llamado FXR, que actúa como el interruptor que pone en marcha el proceso de la cirrosis. “Esta cadena de eventos es central y universal en el desarrollo de la cirrosis hepática”, dice Djouder. “Actuar sobre esta vía tendría implicaciones importantes para el tratamiento de la cirrosis”.
Además, estos datos revelan una función previamente desconocida de MCRS1 en la regulación de la expresión de los genes en lo hepatocitos y en el mantenimiento del funcionamiento normal del hígado.
Un fármaco en ensayo contra varias enfermedades del hígado
Precisamente sobre este receptor FXR actúa un fármaco contra varias enfermedades del hígado actualmente en ensayo en EEUU, el ácido biliar semisintético Ocaliva. Sin embargo, datos clínicos recientes han alertado a la agencia del medicamenteo estadounidense, la FDA, sobre los posibles efectos adversos de Ocaliva: su uso provocó fibrosis grave y daño hepático fulminante en algunos pacientes, datos que están de acuerdo con la investigación de Djouder publicada en Journal of Hepatology.
“Se necesita más investigación para garantizar que los pacientes puedan ser tratados de forma segura y eficaz con Ocaliva”, concluyen los autores en Journal of Hepatology. “Nuestros datos indican que los ácidos biliares son importantes en la activación de la fibrosis, y eso supone un importante cambio de paradigma con gran impacto en las futuras estrategias terapéuticas”.
Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la National Research Foundation del Ministerio de Educación de Korea, la Fundación Europea para el Estudio de la Diabetes, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, la Comunidad de Madrid, la Asociación Española Contra el Cáncer y el Programa de filantropía Amigos del CNIO.
Artículo de referencia: Histone acetylation of bile acid transporter genes plays a critical role in liver cirrosis. Garrido et al.(Journal of Hepatology, 2021). DOI: 10.1016/j.jhep.2021.12.019