Inicio | Noticias | El primer oncogén se encontró hace más de 40 años. Investigadores del CNIO acaban de descubrir que tiene un mecanismo de acción desconocido hasta ahora

Nature Communications. El primer oncogén se encontró hace más de 40 años. Investigadores del CNIO acaban de descubrir que tiene un mecanismo de acción desconocido hasta ahora

31.10.2023

Contribuye a la investigación

De izquierda a derecha: Iván Plaza-Menacho, autor senior, y los primeros autores, Julia Contreras e Hipólito Nicolás Cuesta Hernández. Crédito: Esther Sánchez /CNIO.

A finales de los años setenta se descubrió la relación del gen c-Src con el cáncer. Fue el primer oncogén identificado.

En estos años se ha encontrado que c-Src está sobreactivado en la mitad de los tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas, pero su funcionamiento aún no se entiende del todo.

Investigadores del CNIO han descubierto ahora que este oncogén es capaz de ‘autoactivarse’, mediante un mecanismo molecular no descrito previamente. El hallazgo tiene repercusiones a la hora de desarrollar nuevos fármacos.

En las últimas décadas se ha desarrollado la terapia dirigida con el uso de los primeros fármacos que actúan específicamente contra dianas (causas) moleculares del cáncer, lo que aumenta su eficacia y reduce los efectos secundarios. Muchos de ellos son fármacos que inhiben la acción de enzimas llamadas tirosina-quinasas, y han supuesto un avance significativo en el tratamiento dirigido contra varios tipos de cáncer.

Por eso es relevante que el grupo del investigador Iván Plaza-Menacho, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), haya descubierto un nuevo mecanismo de activación para la primera tirosina-quinasa conocida, que es también el primer oncogén.

“Hemos descubierto un nuevo paradigma en el mecanismo de acción del primer oncogén identificado, c-Src, con importantes implicaciones en el descubrimiento de fármacos de nueva generación”, explica Plaza-Menacho, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO.

El estudio se publica en Nature Communications.

Un oncogén sobreactivado en los tumores más prevalentes

Las quinasas modifican químicamente otras proteínas agregándoles el grupo químico fosfato, y esa modificación (la fosforilación) actúa como señal química que activa la proliferación celular. Cuando las quinasas funcionan mal las células reciben constantemente la orden de proliferar, dando lugar a la formación de un tumor.

Esta relación entre el cáncer y c-Src se descubrió molecularmente a finales de los años setenta, pero pese al tiempo transcurrido aún no se entiende del todo, y se sigue investigando.

El oncogén c-Src aparece sobreactivado en aproximadamente el 50% de tumores de colon, hígado, pulmón, mama, próstata y páncreas. Lo que desvela el nuevo trabajo es un nuevo mecanismo, inesperado, por el que c-Src puede activarse a sí mismo de forma autónoma mediante la autofosforilación (el proceso por el cual una proteína se fosforila así misma) y provocar cáncer.

Una oncoproteína que se autofosforila

Hasta la fecha se sabía que la función y actividad del oncogén c-Src están controlados por otra proteína quinasa, CSK, que fosforila una tirosina clave en c-Src para inhibir su actividad.

Pero los investigadores del CNIO muestran ahora que c-Src, además, “tiene la capacidad de regular de forma autónoma la fosforilación de dicha tirosina clave fosforilándose así misma”, señala Iván Plaza. 

Los autores han logrado diseccionar a alta resolución la secuencia de autofosforilación, y también cómo se produce el ensamblaje de la molécula activa que actúa como quinasa, con la molécula que es fosforilada que actúa como substrato.

Diana terapéutica en distintos tipos de cáncer

Existen inhibidores dirigidos contra la actividad de c-Src con aplicaciones terapéuticas. Por ejemplo, dasatinib ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide múltiple y leucemia linfocítica aguda. Actualmente hay en curso ensayos clínicos con pacientes de cáncer de mama metastático, cáncer de colon y próstata con inhibidores que actúan sobre la actividad de c-Src con otras quinasas, por ejemplo, bosutinib, bafetinib o saracatinib.

Los nuevos resultados obtenidos por el grupo del CNIO “tienen implicaciones importantes en el diseño y búsqueda de fármacos de nueva generación que bloqueen de una manera más específica la función alostérica y no catalítica como substrato de c-Src”, señala Iván Plaza-Menacho.

El investigador avanza que “en el futuro queremos determinar la estructura tridimensional de c-Src en su formato completo, y saber cómo se ensambla y con qué moléculas es capaz de interaccionar y regular a nivel celular cuando está hiperfosforilada en cáncer”.

Artículo de referencia

Cuesta-Hernández, H.N.* , Contreras, J*., Soriano-Maldonado, P., Sánchez Wandelmer, J., Yeung W., Martín-Hurtado, A., G. Muñoz, I., Kannan, N., Llimargas, M., Muñoz J. & Plaza-Menacho, I. An allosteric switch between the activation loop and a c-terminal palindromic phospho-motif controls c-Src function”. Nat Commun 14, 6548 (2023).

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-41890-7

Volver a las noticias

Subir