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PNAS

Una vía para estabilizar la haploidía en células animales

Madrid, 14 de agosto, 2017

Las células haploides de mamífero, que tienen la mitad de cromosomas, presentan problemas durante la mitosis que limitan su viabilidad

La eliminación del gen supresor de tumores p53 consigue incrementar la supervivencia de estas células estabilizando así el estado haploide

La aparición en los últimos años de las primeras líneas celulares haploides de mamífero ha creado grandes expectativas en la comunidad científica. A pesar de su potencial, estos cultivos presentan algunos problemas que dificultan su uso ya que la haploidía es inestable y se pierde con rapidez. El Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ofrece una explicación acerca de este fenómeno y propone una vía para paliarlo. El trabajo aparece en el último número de la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Con la excepción de los espermatozoides o los óvulos, nuestras células cuentan con dos juegos de cromosomas, uno de cada progenitor. Sin embargo, los organismos con un único set de cromosomas (haploides) como la levadura son extremadamente útiles para los estudios genéticos y han sido cruciales para la identificación de genes y rutas clave. Desde los estudios sobre autofagia de Yoshinori Ohsumi, que le valieron el Nobel de Medicina en 2016, hasta el descubrimiento de genes reguladores del ciclo celular por el que Leland Hartwell, Timothy Hunt y Paul Nurse recibieron este mismo galardón en 2001, pasando por las investigaciones de Elizabeth Blackburn, Carol Greider y Jack Szostak sobre telómeros, la telomerasa y su efecto protector sobre los cromosomas. Todos ellos se realizaron gracias a la levadura.

“Al tener sólo un set de cromosomas, es muy fácil encontrar mutantes interesantes ya que basta con alterar un solo alelo para generar un fenotipo”, explica Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica y líder de la investigación. “En mamíferos, ante la falta de células haploides, se han utilizado otras vías para identificar genes clave, como el RNA interferente, pero son métodos subóptimos. Todo esto cambió hace cinco años con el hallazgo de células haploides en un paciente con leucemia (KBM7 y HAP1) y con la aparición de técnicas para crear células embrionarias haploides de mamífero, desarrolladas en primer lugar por Anton Wutz”, continúa Fernández-Capetillo.   

Estas células haploides de mamífero que se utilizan hoy en día para hacer estudios genéticos presentan un problema: los cultivos se transforman en diploides (la dotación genética normal) a los pocos días. Este fenómeno que se ha denominado “diploidización” es lo que ha estudiado el grupo de Fernández-Capetillo. Sus conclusiones apuntan a que la pérdida de células haploides se debe a su poca viabilidad, por lo que son sustituidas por las células diploides existentes en los cultivos.

Cariotipo de una célula haploide (izq.) y una diploide (drcha.)

“Cuando tratas de aislar células haploides, es muy difícil coger solo una; lo normal es que separes varias por lo que siempre arrastras alguna diploide. Cuando las pones en cultivo, lo que observamos es que, invariablemente, las haploides van muriendo y las diploides se convierten en las células mayoritarias”, explica el autor. “Ahora sabemos que esto ocurre porque las células haploides activan mecanismos de muerte vía p53”, añade. 

Sus estudios revelan que el problema surge cuándo las células haploides tratan de separar sus cromosomas en mitosis. La maquinaria que interviene en la división celular está preparada para manejar una cantidad fija de ADN (46 cromosomas). Cuando hay más (poliploidía) o menos (haploidía), la mitosis es más propensa a errores durante la segregación de los cromosomas y eso activa p53. Esta es la razón por la cual los cultivos de células haploides no prosperan. Eliminando p53, tal y como demuestra este estudio, las células haploides consiguen sobrevivir.

“Nuestros hallazgos deberían facilitar el uso de células animales haploides, haciéndolas accesibles para un rango más amplio de laboratorios y tecnologías”, concluyen los autores. En la actualidad, el grupo está tratando de descubrir formas químicas de estabilizar la haploidía en células animales y explorando estrategias que puedan permitir la creación de órganos o incluso animales, que presenten únicamente el juego de cromosomas materno. 

Este trabajo ha sido financiado por Boehringer Ingelheim Fonds, la Fundación “la Caixa”, la Fundación Botín, el Banco Santander a través de Santander  Universidades, el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2014-57791.REDC, SAF2014-59498-R, SAF2013-44866-R, SAF2013-49147-P, SAF2016-80874-P) con la cofinanciación del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), la Fundació La Marato de TV3, el Howard Hughes Medical Institute y el Consejo Europeo de Investigación (ERC-617840).

Artículo de referencia:

A p53-dependent response limits the viability of mammalian haploid cells. Teresa Olbrich, Cristina Mayor-Ruiz, Maria Vega-Sendino, Sergio Ruiz, Oscar Fernandez-Capetillo, Carmen Gomez, Sagrario Ortega (PNAS 2017). DOI: 10.1073/pnas.1705133114

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