H12O-CNIO Cancer immunotherapy clinical research unit H12O-CNIO. /H12O A. Garrido. CNIO
El tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) ha mejorado con las terapias CAR-T, pero las recaídas siguen siendo frecuentes. Un equipo ha ensayado en modelos animales una nueva “estrategia terapéutica prometedora”, escriben en 'Blood'.
Es una investigación del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y la Unidad de Investigación Clínica Hospital Universitario 12 de Octubre- Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), entre otras instituciones.
“Aunque aún está en estadio preclínico, es un primer paso para mejorar los tratamientos para los pacientes de LLA-B”, afirman los autores. “El objetivo es aumentar la efectividad de la terapia CAR-T y reducir las recaídas”.
La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) es un cáncer de la sangre muy agresivo. Es el más frecuente en la infancia -constituye el 35% de los tumores pediátricos-, pero afecta a personas de cualquier edad. La terapia CAR-T ha mejorado significativamente su tratamiento, pero más de la mitad de los pacientes aún sufre recaídas que les dejan con muy pocas opciones terapéuticas. Muchas investigaciones actuales buscan por ello mejorar la efectividad de las terapias CAR-T.
Un punto clave es entender por qué las células CAR-T –que constituyen un fármaco vivo– dejan de responder a las células de cáncer incluso estando cerca de ellas. El resultado ahora publicado en Blood abre una línea de avance prometedora.
En la terapia CAR-T los linfocitos T se extraen de la sangre del paciente y se modifican en el laboratorio para dotarles de la capacidad de reconocer específicamente las células cancerosas. Una vez modificados, los linfocitos T se reintroducen en el organismo del paciente.
La nueva investigación se centró en examinar la interacción entre el tumor y las células inmunitarias, incluidas las CAR-T. Se ha visto que las células de LLA-B pueden aprovecharse de los mecanismos naturales de defensa del organismo, especialmente de los llamados ‘puntos de control inmunitarios’. Estos puntos normalmente funcionan como “interruptores de apagado” que dicen a las células inmunitarias que dejen de atacar, una vez que la infección o la amenaza han desaparecido. Pero las células tumorales son capaces de secuestrar este sistema, y evitar así que el sistema inmunitario las ataque.
El tumor “apaga” las células CAR-T
En el caso de las células de LLA-B, el nuevo trabajo muestra que las células en recidiva de la leucemia tienen unos niveles excepcionalmente altos de galectina-9, un ligando que forma parte del sistema de puntos de control inmunitario.
Por otro lado, las células CAR-T expresan niveles altos de TIM-3, un receptor que normalmente interacciona con la galectina -9 para desactivar la actividad del sistema inmunitario. Al parecer, el tumor utiliza esta interacción para apagar las células CAR-T, lo que permite al cáncer seguir desarrollándose.
Para abordar este problema los investigadores crearon un señuelo molecular de TIM-3: una versión soluble de la proteína TIM-3, capaz de bloquear la interacción entre el receptor y el ligando. Su objetivo era que este señuelo impidiera al tumor apagar las células CAR-T.
Las pruebas de laboratorio, con ratones modificados genéticamente con células LLA-B humanas, han arrojado resultados prometedores. Las células CAR-T que producen el señuelo de TIM-3 son más efectivas contra la leucemia y se mantienen a largo plazo en el organismo.
El potencial de las CAR-T para tumores sólidos
Aunque aún en fase preclínica, esta investigación es un primer paso para mejorar los tratamientos para pacientes con LLA-B, aumentando la efectividad de las CAR-T y reduciendo las recaídas.
Este enfoque también podría allanar el camino para desarrollar células CAR-T acorazadas, y para expandir el potencial de la terapia CAR-T para tratar tumores sólidos en el futuro.
Este estudio internacional ha estado dirigido por investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer Hospital Universitario 12 de Octubre-Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con la Universidad de Salamanca, el Hospital Clínic, y otras instituciones de investigación españolas y europeas. El equipo de investigación ha estado dirigido por Aïda Falgàs, Rodrigo Lázaro-Gorines y Samanta Romina Zanetti, bajo la supervisión de Pablo Menéndez, Clara Bueno, y Luis Álvarez-Vallina.
Artículo de referencia
A TIM-3-Fc decoy secreted by engineered T cells improves CD19 CAR-T cell therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Falgàs A, Lázaro-Gorines R, Zanetti SR, Rubio-Pérez L, Martinez-Moreno A, Vinyoles M, Guerrero-Murillo M, Fernandez-Fuentes N, Roca-Ho H, Tirado N, Panisello C, Velasco-Hernandez T, Mayado A, Pérez-Pons A, Genesca E, Ribera JM, Ribera J, Camos M, Ramírez-Orellana M, Anguita E, Ballerini P, Fuster JL, Juan M, González-Navarro EAA, Locatelli F, Stam RWW, Querol S, Velasco P, Ortiz-Maldonado V, Martínez-Cibrian N, Delgado J, Orfao A, Alvarez-Vallina L, Bueno C, Menendez P. Blood. 2025 Mar 16:blood.2024025440. https://doi.org/10.1182/blood.2024025440