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The EMBO Journal. Investigadores del CNIO descubren una proteína que evita que el ADN se triplique

04.03.2024

Contribuye a erradicar el cáncer

Imagen real de moléculas de ADN en proceso de copiado en células humanas, visualizadas por microscopía de inmunofluorescencia. Las flechas amarillas marcan donde empieza la replicación, y las flechas blancas la dirección de copiado de la molécula. La distancia entre los extremos de las flechas blancas corresponde aproximadamente a 100 milésimas de milímetro (µM), unas 250.000 ‘letras’ de AND (bases). / Sara Rodríguez-Acebes. CNIO. Imagen real de moléculas de ADN en proceso de copiado en células humanas, visualizadas por microscopía de inmunofluorescencia. Las flechas amarillas marcan donde empieza la replicación, y las flechas blancas la dirección de copiado de la molécula. La distancia entre los extremos de las flechas blancas corresponde aproximadamente a 100 milésimas de milímetro (µM), unas 250.000 ‘letras’ de AND (bases). / Sara Rodríguez-Acebes. CNIO.

El equipo ha descubierto un mecanismo natural ‘anti-fallo’ en el proceso de copia del ADN, hasta ahora desconocido.

La molécula de ADN se copia cada vez que la célula se divide. Si en vez de copiarse una vez el ADN se copia más veces, triplicándose o incluso cuadruplicándose, aumenta la probabilidad de cáncer.

El sistema anti-fallo ahora descubierto se basa en que una proteína llamada RAD51 ayuda a evitar que el ADN ya copiado se copie otra vez.

Cada vez que una célula se divide su ADN se duplica, para que las dos células hijas tengan el mismo material genético que su progenitora. Eso significa que en el cuerpo tiene lugar millones de veces al día una hazaña bioquímica: el copiado de la molécula de ADN. Es un trabajo de alta precisión a cargo de proteínas específicas, y que incluye sistemas de protección contra potenciales errores que podrían derivar en enfermedades, como el cáncer.

Los investigadores del CNIO Juan Méndez, Sergio Muñoz y Sara Rodríguez-Acebes, del grupo de Replicación del ADN. / Laura M. Lombardia. CNIO
Los investigadores del CNIO Juan Méndez, Sergio Muñoz y Sara Rodríguez-Acebes, del grupo de Replicación del ADN. / Laura M. Lombardía. CNIO

Uno de estos sistemas anti-fallo acaba de ser descubierto por investigadores del Grupo de Replicación de ADN del Centro Nacional de Investigadores Oncológicas (CNIO), dirigido por Juan Méndez. Se basa en una proteína que se ocupa de que el ADN se copie solo una vez, como debe ser, y no dos o más veces.

Cuando una región del ADN se replica más de lo debido se generan roturas en la molécula, y aumenta la probabilidad de que un gen relacionado con el cáncer se exprese más (si está en la región replicada en exceso); su impacto negativo en el funcionamiento de la célula sería entonces mayor, y podría ser el inicio de un cáncer.

Así pues, evitando el exceso de replicación “se previene el daño en el ADN y se reducen las posibilidades de amplificar oncogenes”, señala Méndez.

Copiar sin fallos una secuencia de 3.000 millones de piezas

La molécula de ADN tiene una estructura de doble hélice. Para poder ser copiada las dos hebras de la hélice primero se separan, y cada una sirve de molde para que la maquinaria de replicación construya dos nuevas dobles hélices. Completar el proceso lleva horas. En tejidos que se regeneran con mucha frecuencia, como la piel o el intestino, las células están replicándose (y copiando ADN) casi continuamente.

No es un proceso sencillo. Una molécula de ADN humano tiene 3.000 millones de piezas químicas, las bases –las famosas letras A, T, C, G–. El orden en que se disponen estas letras constituye la información genética, es decir, las instrucciones que hacen que la célula fabrique tal o cual proteína en cada momento.

Si las instrucciones son erróneas –por ejemplo, cuando hay mutaciones–, pueden aparecer enfermedades. Por eso el copiado del ADN es un proceso crítico para el organismo, que ha desarrollado múltiples mecanismos moleculares para evitar errores. El que han descubierto ahora los investigadores del CNIO tiene que ver con la proteína RAD51. Su misión, en este contexto, es ayudar a evitar que los fragmentos de ADN ya copiados se copien otra vez.

La copia empieza por miles de sitios a la vez

La copia del ADN comienza por miles de sitios a la vez, que en la jerga se llaman orígenes. Las proteínas que se ocupan de la copia se acoplan a ese punto de origen y empiezan a trabajar, como micromáquinas.

Se conocía ya un primer sistema de control del exceso de replicación, que impide que los orígenes se activen más de una vez. Si pese a todo comienza, erróneamente, un segundo proceso de copiado, entra en juego el mecanismo anti-fallo ahora descubierto, basado en RAD51.

Los investigadores del CNIO observan que RAD51 se une temporalmente al ADN recién sintetizado. Así, si por error se volviera a activar el proceso de copia, su presencia sobre el nuevo ADN (que ahora está sirviendo como molde para copiar), se convierte en un impedimento físico: la maquinaria de copia no puede seguir avanzando.

Un segundo freno contra la re-replicación

“Observamos que RAD51 actúa como un segundo freno para la re-replicación del ADN”, dice Sergio Muñoz, primer autor del estudio. De esta forma, “RAD51 previene las duplicaciones genómicas que podrían surgir a partir de orígenes re-activados”.

En su publicación en The EMBO Journal los autores escriben que “la re-activación de los orígenes podría favorecer la carcinogénesis, al promover la aneuploidía [un número incorrecto de cromosomas en la célula] y la formación de poblaciones celulares heterogéneas, que aumentan la adaptabilidad de las células tumorales”.

El papel protector de RAD51 puede ser especialmente importante en las lesiones pretumorales, en las que hay mayor riesgo de sobrerreplicación.

En el estudio han participado también investigadores de la Universidad de Zurich.

Artículo de referencia

Sergio Muñoz, Elena Blanco-Romero, Daniel González-Acosta, Sara Rodriguez-Acebes, Diego Megías, Massimo Lopes, Juan Méndez. RAD51 restricts DNA over-replication from re-activated origins. EMBO J (2024).

https://doi.org/10.1038/s44318-024-00038-z

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