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Nature Communications. Investigadores del CNIO ayudan a entender cómo funciona la proteína que hace lazos de ADN en el genoma humano

29.03.2023

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De izquierda a derecha: de pie, Ana Cuadrado, Dácil Alonso-Gil (primera autora del trabajo) y Miriam Rodríguez. Sentados, Ana Losada (jefa de grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO) y Daniel Giménez / Laura M. Lombardía. CNIO.

La cohesina es una proteína en forma de anillo que rodea a la molécula de ADN y se desplaza por ella, construyendo los lazos. Es un proceso crucial para la célula.

Entender cómo opera la cohesina es uno de los retos de la biología molecular de las últimas décadas.

El trabajo ahora publicado por el grupo de Ana Losada en el CNIO servirá para ahondar en el conocimiento de la enfermedad conocida como síndrome de Cornelia de Lange.

A finales de los noventa la investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Ana Losada, entonces en el Cold Spring Harbor Laboratory (Nueva York, EE.UU.), descubrió en ranas del género Xenopus una proteína fundamental en el proceso de división de las células: la cohesina.

En los años siguientes se ha ido viendo que la cohesina lleva a cabo no una, sino varias tareas cruciales para la célula, entre ellas plegar el ADN formando lazos. El ADN dentro cada célula mide varios metros (si se mide linealmente), así que para que quepa en el núcleo celular hay que doblarlo; ese plegamiento es en sí importante, porque se ha descubierto que la disposición espacial de los lazos de ADN influye en cómo se descifra la información genética.

En definitiva, el estudio de la cohesina es ahora un área de investigación de máxima actividad. Losada, jefa del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO, sigue liderando el campo. En su nuevo trabajo ella y su equipo esclarecen un punto clave sobre cómo la cohesina se engancha al ADN y se desplaza sobre la molécula formando los lazos.

Sus resultados, publicados en la revista Nature Communications, servirán para ahondar en el conocimiento de la enfermedad conocida como síndrome de Cornelia de Lange.

Un anillo para organizar el genoma

Una metáfora para visualizar a la cohesina en acción puede ser la de un anillo que atrapa dos segmentos de un filamento de ADN formando un pequeño lazo, que se hace progresivamente más largo a medida que el anillo se desplaza. La cohesina es el anillo.

“Con su particular forma de anillo esta proteína abraza el ADN, y al hacerlo puede realizar dos trabajos”, explica Ana Losada. “Uno es mantener unidas las dos copias de cada cromosoma que la célula crea antes de que se produzca la división celular; el otro es propiciar el plegamiento del genoma formando lazos de ADN, lo que permite que esos enormes hilos quepan en un contenedor diminuto como el núcleo de las células”.

La cohesina se une al ADN en un lugar preciso del cromosoma y, sin soltarse, se mueve de forma que va generando lazos progresivamente más largos, hasta que se suelta o hasta que un obstáculo la detiene y estabiliza temporalmente. Estos lazos ordenan el material genético dentro del núcleo y facilitan la comunicación entre regiones distantes en el cromosoma, por ejemplo los genes y sus elementos reguladores.

El nuevo trabajo se centra en una proteína llamada NIPBL, hasta ahora considerada necesaria para colocar la cohesina en el ADN e impulsarla en su desplazamiento por el genoma. El equipo del CNIO cree que no es así como ocurre.

“Había consenso entre la comunidad investigadora en que NIPBL era necesaria para poner la cohesina en el ADN, y que además la ayudaba a moverse a lo largo del genoma. Nuestros resultados sugieren que lo primero puede no ser cierto”, afirma Dácil Alonso, primera firmante del artículo.

El trabajo ahora publicado apunta a que la proteína NIPBL no es necesaria para que la cohesina se una al ADN, sino solo para que se mueva formando los lazos de ADN.

La cohesina y el síndrome de Cornelia de Lange

Este nuevo modelo puede tener importancia a la hora de entender el síndrome de Cornelia de Lange, una enfermedad genética que afecta a uno de entre 10.000 a 30.000 niños y niñas nacidos cada año en todo el mundo y en la que el desarrollo físico y cognitivo sufre anomalías graves.

En las células de vertebrados –sin que se sepa por qué- existen dos versiones de cohesina, las conocidas como cohesina STAG1 y cohesina STAG2. El grupo del CNIO se preguntó si la falta de NIPBL en la célula afecta de la misma forma a las dos versiones de cohesina, y encontraron que no. Al eliminar hasta un 85% de NIPBL en las células la versión STAG1 apenas se veía afectada, mientras que la versión STAG2 casi desaparecía del genoma.

Dado que la mayoría de los enfermos con el síndrome de Cornelia de Lange tienen mutado el gen NIPBL, el nuevo estudio “hace suponer que la cohesina más afectada en ellos va a ser la STAG2 –explica Ana Losada-. Aunque todavía estamos muy lejos de entender esta compleja enfermedad”.

Artículo de referencia

Alonso-Gil, D., Cuadrado, A., Giménez-Llorente, D. et al. Different NIPBL requirements of cohesin-STAG1 and cohesin-STAG2. Nat Commun 14, 1326 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36900-7

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