Bárbara Hernando y Geoff Macintyre a la entrada del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). /Laura Lombardía. CNIO
El hallazgo se basa en el análisis del ADN completo de 959 tumores de hombres de siete países, el mayor conjunto de genomas de cáncer de próstata estudiados tan profundamente.
Identifican ocho procesos fallidos que, en conjunto, explican los daños en el ADN en el 85% de los cánceres de próstata.
La mayoría de los tumores presenta varios de estos ocho procesos, y “el equilibrio entre ellos es lo que determina que el cáncer se propague”, dice Geoff Macintyre, jefe del grupo de Oncología Computacional del CNIO y colíder del estudio.
Los procesos celulares defectuosos tienen que ver con la señalización hormonal; fallos en la replicación celular y en el sistema de reparación de errores; y con el envejecimiento.
Estos resultados dan pistas que podrán ser útiles, en el futuro, para estratificar a los pacientes y personalizar los tratamientos.
El cáncer de próstata es el segundo tumor más frecuente en hombres a escala global, y la quinta causa de muerte por cáncer en hombres.
El cáncer comienza cuando hay errores genéticos en el ADN presente en las células, y a menudo estas alteraciones son más complejas que unos pocos genes mutados. Eso es lo que ocurre en el cáncer de próstata. Los genes defectuosos en este cáncer son conocidos, y aun así todavía no se sabe por qué muchos pacientes viven décadas mientras que para otros la enfermedad es letal. Es decir, los fallos en genes aislados no explican todo.
Una colaboración internacional coliderada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) sugiere ahora el motivo de las diferencias en los pacientes. Su trabajo logra explicar qué procesos causan los daños en el ADN en la mayoría de los casos de cáncer de próstata, que es el segundo tumor más frecuente en hombres a escala global.
El resultado se publica hoy en la revista Nature.
La investigación ha requerido analizar el ADN completo de 959 tumores, donados por hombres de siete países. Es el mayor conjunto de genomas de cáncer de próstata examinados de esta forma.
“El cáncer de próstata es la quinta causa de muerte por cáncer en hombres, detectarlo no es lo difícil. La dificultad radica en distinguir entre los pacientes que convivirán con la enfermedad durante décadas, que afortunadamente son la mayoría, y los que fallecerán por su causa. La medicina tiene mucho que mejorar en este aspecto”, dice Geoff Macintyre, jefe del grupo de Oncología Computacional del CNIO.
Mecanismos defectuosos dañan el ADN
El estudio desvela que buena parte de ese daño no proviene de un error en un solo gen, sino de mecanismos celulares que han dejado de funcionar bien: los que copian el ADN, los que lo reparan, y la propia señalización hormonal de la próstata. Los grupos de investigación están seguros porque los mecanismos estropeados dejan huellas tras de sí en el genoma, y esos daños siguen un patrón.
Estos patrones se llaman «firmas mutacionales». Los estudios hasta ahora de firmas mutacionales casi siempre han estudiado solo un tipo de mutación cada vez. En cambio el trabajo actual integra cuatro grandes patrones de mutación: de una sola letra; de tramos pequeños del genoma; de grandes cambios estructurales; y de grandes pérdidas o ganancias.
La investigación ha hecho emerger así ocho tipos de procesos defectuosos, y ha descubierto que cada tumor presenta una combinación de estas ocho ‘familias’.
Pero no se trata de compartimentos estancos en que clasificar pacientes. Los tumores suelen presentar varios de los ocho procesos a la vez, y lo que determina las diferencias entre pacientes es cuáles están activos y con qué intensidad.
“El equilibrio de los procesos que tienen lugar en el interior de un tumor es lo que determina la probabilidad de que el cáncer se propague”, dice Macintyre.
Qué procesos fallidos dañan el ADN en el cáncer de próstata
Los ocho procesos identificados explican, en conjunto, el daño en el ADN en el 85 % de los casos de cáncer de próstata. Y estos procesos tienen que ver sobre todo con: la señalización hormonal; fallos en la replicación celular y en el sistema de reparación de errores; y con el envejecimiento.
Un resultado especialmente sorprendente para los autores fue que en las «firmas mutacionales» no había huellas de tóxicos ambientales que sí se aparecen muy claras en otros tumores, como el tabaco y la luz solar. En el cáncer de próstata están prácticamente ausentes.
«Lo que más nos sorprendió fue la magnitud del daño que proviene del interior de la célula», afirma Barbara Hernando, investigadora en el CNIO y una de las cuatro coautoras principales. «Buscamos las marcas que el tabaco, la luz solar y otros agentes externos dejan en el ADN, tal y como se pueden detectar en el cáncer de pulmón o de piel. En casi mil genomas, no encontramos prácticamente ninguna».
Pero esto no significa que los tóxicos ambientales o el estilo de vida no afecten al cáncer de próstata. “La dieta, el peso y la inflamación pueden influir en el desarrollo del cáncer de próstata sin dejar ninguna huella en el ADN”, añade Hernando.
Avanzar hacia biomarcadores futuros, pero implicaciones clínicas aún lejanas
Esta investigación acerca la posibilidad de tener buenos marcadores pronóstico en el futuro.
Por ejemplo, el análisis puso de manifiesto que cuando un determinado proceso defectuoso era el más activo, el cáncer tenía más probabilidades de diseminarse. Este patrón se mantuvo tras tener en cuenta la edad, el estadio del tumor y el grado que la anatomía patológica asigna a un tumor al microscopio.
También se pudo asociar un tipo de proceso activo con un grupo reducido de pacientes que respondió mejor a un tipo específico de terapia.
Estos resultados dan pistas que podrían ser útiles para estratificar a los pacientes y personalizar los tratamientos, pero no todavía.
“Antes de que esto llegue a un hospital estos hallazgos deben confirmarse en otros grupos de pacientes”, dice Macintyre. “Además, la medición debe convertirse en una prueba que ofrezca siempre el mismo resultado. A continuación esa prueba debe ser ensayada en hombres que estén tomando decisiones reales sobre su tratamiento, y debe quedar demostrado que les ayuda”.
«Hemos creado un mapa de los procesos biológicos que impulsan el cáncer de próstata», afirma Joachim Weischenfeldt, catedrático del Centro de Investigación e Innovación Biotecnológica de la Universidad de Copenhague y del Rigshospitalet, y colíder del estudio. «No va a cambiar la forma en que se trate a ningún hombre mañana. Pero se basa en el tipo de secuenciación de ADN que varios sistemas sanitarios ya realizan con pacientes con cáncer. Lo que proponemos es interpretar los datos existentes de otra manera, no crear una nueva prueba desde cero».
Sobre el estudio:
El trabajo se llevó a cabo en el marco del Pan Prostate Cancer Group (panprostate.org), un consorcio internacional que ha reunido la mayor colección de genomas de cáncer de próstata del mundo. El estudio analizó 959 tumores de 1.001 hombres de siete países, todos procesados de la misma manera y acompañados de información de seguimiento clínico durante una mediana de siete años. Los resultados fueron validados en un segundo conjunto independiente de tumores.
Los cuatro primeros autores son Andreas J. Gruber (Universidad de Constanza, Alemania), André V. Olsen (BRIC, Universidad de Copenhague), Barbara Hernando (CNIO, Madrid) y Kevin C. L. Cheng (Ontario Institute for Cancer Research, Canadá). La supervisión conjunta del estudio estuvo a cargo de Geoff Macintyre (CNIO), Jüri Reimand (Ontario Institute for Cancer Research y Universidad de Toronto) y Joachim Weischenfeldt (BRIC, Universidad de Copenhague y Rigshospitalet). Otros investigadores del CNIO que contribuyeron al trabajo son Marina Torres, Ángel Fernández-Sanromán y Juan María Roldán-Romero.
Artículo de referencia
Gruber, A. J., Olsen, A. V., Hernando, B., Cheng, K. C. L. et al. Integrated signatures define mutational processes in prostate cancer. Nature (2026). doi:10.1038/s41586-026-10468-w