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EMBO Molecular Medicine. Descubierto un ‘punto débil’ que vuelve vulnerables a tumores resistentes a muchos fármacos

21.07.2022

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Los investigadores Óscar Fernández-Capetillo y Laura Sánchez-Burgos/ Antonio Tabernero. CNIO


Investigadores del CNIO han descubierto una de las causas de la multi-resistencia de algunos tumores a los fármacos, y una estrategia potencial para vencerla

Este nuevo ‘punto débil’ se puede explotar empleando fármacos que ya existen, y que matan a las células tumorales activando sus respuestas contra el estrés

Además, el trabajo, que se publica hoy en EMBO Molecular Medicine, “nos ayuda a entender por qué funcionan varias terapias oncológicas ya en uso”, afirma su autor principal, Óscar Fernández-Capetillo

Uno de los grandes retos en cáncer es entender por qué hay pacientes que no responden a los tratamientos. En algunos casos, los tumores presentan lo que se conoce como multi-resistencia, lo que limita sensiblemente las opciones terapéuticas para los pacientes. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto una de las causas de la multi-resistencia a fármacos, y una estrategia potencial para combatirla. Es un trabajo principalmente basado en líneas celulares −por tanto, aún lejano de la clínica−, que se publica en EMBO Molecular Medicine.

Nuestro resultado “explica por qué en algunos tumores no funcionan muchas de las terapias habituales, y a la vez identifica el punto débil de estos cánceres resistentes”, explica Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO y principal autor de esta investigación. “Ahora sabemos que esa vulnerabilidad se puede explotar empleando fármacos que ya existen”. 

Según muestra el estudio, las mutaciones que inactivan la función de un gen concreto, el FBXW7, “reducen la sensibilidad a la gran mayoría de las terapias disponibles” −escriben los autores−, y “a la vez vuelven vulnerables las células del tumor a la acción de un tipo concreto de fármacos: aquellos que activan la “respuesta integrada al estrés” (ISR, siglas en inglés). 

Una mutación muy habitual en cánceres humanos

“FBXW7 es uno de los diez genes más frecuentemente mutados en los cánceres humanos”, y se asocia a “una mala supervivencia en todos ellos”, añaden los autores. 

El estudio empezó con la búsqueda de mutaciones que generasen resistencia a agentes antitumorales como el cisplatino, el rigosertib o la luz ultravioleta, utilizando la tecnología CRISPR en células madre de ratón. Las mutaciones en el gen FBXW7 emergieron enseguida, sugiriendo que dicha mutación podría conferir multi-resistencia. El análisis bioinformático de bases de datos como la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE), con información sobre la respuesta de más de un millar de líneas celulares de cáncer humano a miles de compuestos, confirmaban que las células mutantes FBXW7 son resistentes a la mayoría de los fármacos disponibles en este conjunto de datos. 

Independientemente de las mutaciones, análisis adicionales en el Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) revelaron que niveles reducidos de expresión de FBXW7 estaban también asociados a una peor respuesta a la quimioterapia −los autores sugieren, de hecho, usar los niveles de FBXW7 como biomarcador para poder predecir la respuesta del paciente a los fármacos−.

Sin FBXW7 las mitocondrias se estresan

Establecida la relación entre déficit de FBXW7 y multi-resistencia, los investigadores buscaron su causa. La hallaron en las mitocondrias, los orgánulos de la célula implicados en el metabolismo y la respiración celular.

Las células deficitarias en FBXW7 mostraban un exceso de proteínas relacionadas con las mitocondrias, algo que previamente ya se había visto asociado a la resistencia a fármacos. Un análisis detallado de estos orgánulos reveló además que las mitocondrias de estas células multi-resistentes parecían sometidas a mucho estrés.

Un antibiótico eficaz contra células tumorales

Este último dato se revelaría clave para poder identificar estrategias que superasen la resistencia a fármacos de las células con mutaciones en FBXW7. Las mitocondrias son el remanente de antiguas bacterias, que hace miles de millones de años se fusionaron con células eucariotas primitivas; y si los antibióticos atacan bacterias, ¿podría un antibiótico matar una célula cancerígena demasiado rica en mitocondrias?

En el pasado ya se habían identificado propiedades antitumorales en ciertos antibióticos, pero se trataba de casos aislados y por ello potencialmente atribuibles a mutaciones individuales −desconocidas− de los pacientes. Fernández-Capetillo y su grupo demuestran que, en efecto, el antibiótico tigecycline es tóxico para las células deficitarias en FBXW7, lo que abre una nueva vía de investigación para hacer frente a la multi-resistencia.

Fármacos que actúan exacerbando el estrés

Pero probablemente más relevante aún es el hallazgo de por qué este antibiótico tiene propiedades antitumorales. Los autores del trabajo ahora publicado muestran que la tigecyclina mata a las células mediante la hiperactivación de la respuesta integrada al estrés (ISR), y demuestran además que otros fármacos capaces de activar la ISR son también tóxicos para las células con mutaciones en FBXW7. 

Cabe resaltar que muchos de estos fármacos activadores la ISR son terapias oncológicas de uso clínico común hoy en día, y que hasta ahora se asumía que funcionaban por otros mecanismos. Sin embargo, el presente trabajo revela que parte de su eficacia antitumoral se debe a su efecto en activar la ISR.

“Nuestros estudios, sumados a otros recientes, indican que activar la ISR podría ser una manera de superar la resistencia a la quimioterapia. Sin embargo, queda mucho por hacer. ¿Qué fármacos son los que mejor y más activan a la ISR? ¿Qué pacientes son las que más se beneficiarían de esta estrategia? Tratar de dar respuesta a estas preguntas es a lo que pretendemos dedicarnos en el futuro inmediato”, apunta Fernández-Capetillo. 

El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y la Fundación “La Caixa”, entre otros.

Artículo de referencia: Activation of the Integrated Stress Response is a vulnerability for multidrug resistant FBXW7-deficient cells, Laura Sanchez-Burgos et al. (EMBO Molecular Medicine) DOI: 10.15252/emmm.202215855

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