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Resuelta la estructura de un complejo de proteínas relacionado con la supervivencia celular

16.04.2018

La criomicroscopía electrónica ha permitido observar la estructura de R2TP, una maquinaria de ensamblaje involucrada en multitud de procesos biológicos

El aspecto de R2TP en el microscopio se asemeja al de una medusa con tres “tentáculos” muy flexibles que le confieren versatilidad

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha resuelto por primera vez la estructura en alta resolución de un complejo (R2TP) implicado en procesos clave para la supervivencia celular y en enfermedades como el cáncer. Este logro ha sido posible gracias a la criomicroscopía electrónica de alta resolución, una técnica que ha llegado al CNIO de la mano de Óscar Llorca, director del Programa de Biología Estructural y principal autor del trabajo que publica la revista Nature Communications.

En 2017, el Premio Nobel de química recayó en tres científicos (Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson) por su trabajo en el desarrollo de la criomicroscopía electrónica. Esta técnica permite capturar imágenes de moléculas individuales que se utilizan para determinar su estructura, así como para conocer a detalle atómico los procesos biológicos. 

Estructura de R2TP observada gracias a la crio-microscopía electrónica de alta resolución

Óscar Llorca y su equipo han empleado esta técnica para averiguar la estructura y el funcionamiento de un complejo sistema llamado R2TP, que está implicado en diversos procesos clave para la supervivencia celular como por ejemplo la activación de las quinasas mTOR, ATR o ATM, proteínas que son actualmente el foco de diversos fármacos en desarrollo contra el cáncer.

Este trabajo, iniciado y en parte realizado por Óscar Llorca y su equipo en el Centro de Investigaciones Biológicas (CIB) del CSIC, es resultado de una colaboración con el grupo del Profesor Laurence H. Pearl de la Universidad de Sussex en el Reino Unido, y en él han participado también el CIC bioGUNE, y el Laboratorio de Biología Molecular de Cambridge en el Reino Unido.

Una compleja y versátil ‘maquinaria de ensamblaje’ 

Las quinasas mTOR, ATR y otras de la familia no trabajan de manera aislada sino interaccionando y formando complejos con otras proteínas que son esenciales para su normal funcionamiento. El ensamblaje de estas estructuras con múltiples componentes no sucede dentro de las células de manera espontánea. El sistema R2TP y la chaperona HSP90 son indispensables para el ensamblaje y la activación de mTOR y otras quinasas de la familia, pero cómo sucede esto en las células es todavía bastante misterioso y muy poco conocido. “Si comprendemos esta ruta de ensamblaje –explica el investigador– vamos a poder identificar nuevas formas de intervenir en la actividad de estas quinasas”

Gracias a la criomicroscopía electrónica, “hemos visualizado, por primera vez, la estructura a alta resolución del sistema R2TP de humanos”, señala Llorca. Lo que más ha sorprendido a los investigadores es la inesperada complejidad del sistema R2TP humano comparado con sus homólogos de levaduras. Las imágenes del microscopio muestran que R2TP es una gran plataforma capaz de poner en contacto HSP90 con las quinasas sobre las que HSP90 debe actuar. El aspecto de R2TP en el microscopio se asemeja al de una medusa con tres “tentáculos” muy flexibles formados por la proteína RPAP3. Las quinasas de la familia de mTOR son reclutadas a la base de la “cabeza” de esta medusa, mientras que HSP90 es enganchada por los tentáculos y llevada hasta las quinasas, gracias a su flexibilidad.

“Esta primera observación del sistema R2TP humano nos ha permitido empezar a comprender su estructura y mecanismos de funcionamiento, hasta ahora desconocidos. Nuestros siguientes pasos son estudiar los detalles de cómo R2TP y HSP90 consiguen ensamblar los complejos formados por mTOR y otras quinasas de la familia y, así, encontrar formas de interferir sobre estos procesos”, concluye Llorca. “El sistema R2TP está involucrado además en la activación de otras moléculas esenciales para la célula y el desarrollo del cáncer, como la RNA polimerasa, la telomerasa, o del sistema de ‘splicing’, áreas que pretendemos explorar en el futuro”.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad y la Agencia Española de Investigación junto con el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y el Wellcome Trust.

Artículos de referencia

RPAP3 provides a flexible scaffold for coupling HSP90 to the human R2TP co-chaperone complex. Fabrizio Martino, Mohinder Pal, Hugo Muñoz-Hernández, Carlos F. Rodríguez, Rafael Núñez-Ramírez, David Gil-Carton, Gianluca Degliesposti, J. Mark Skehel, S. Mark Roe, Chrisostomos Prodromou, Laurence H. Pear and Oscar Llorca3 (Nature Communications 2018). DOI: 10.1038/s41467-018-03942-1

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