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Cell Reports. Un nuevo método para seleccionar células de mamífero con la mitad de cromosomas

16.07.2019

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DAB haploids Las células haploides consiguen dividirse en presencia del compuesto DAB (izquierda) mientras que aquellas que tienen un mayor número de cromosomas no son capaces de hacerlo (derecha). Como consecuencia, las células haploides sobreviven en presencia de DAB mientras que las que tienen un mayor número de cromosomas terminan por desaparecer en cultivos de laboratorio. /CNIO

Los investigadores han descubierto mediante un rastreo químico de más de 1.000 compuestos varias moléculas -incluida el DAB, un precursor del Taxol- que permiten aislar de forma eficiente en el laboratorio células de mamífero con un set único de cromosomas

Este nuevo método permitirá profundizar de forma sencilla y rápida en el estudio de la genética de los organismos más complejos como los mamíferos, incluidos los humanos

“Este estudio puede ayudar a identificar aquellos pacientes oncológicos que se beneficiarían en mayor medida de un tratamiento con taxanos”, añade el líder del trabajo Óscar Fernández-Capetillo

Desde hace más de 50 años, coincidiendo con el nacimiento de la nueva era de la genética molecular, que los científicos llevan tratando de aislar células de mamífero haploides -aquellas con un único set de cromosomas-, ya que son una herramienta muy potente para la identificación de genes asociados a alguna función celular. En la última década, varios investigadores han conseguido finalmente desarrollar en el laboratorio líneas animales haploides. Sin embargo, estas líneas celulares son inestables y tienden a recuperar rápidamente su número de cromosomas normales. Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han conseguido identificar compuestos químicos que permiten el mantenimiento de líneas de mamífero haploides estables. Los resultados de la investigación se publican en el último número de la revista Cell Reports.

Con la excepción de los espermatozoides y los óvulos, las células humanas cuentan con dos juegos de cromosomas, uno de cada progenitor. Sin embargo, los organismos vivos con un solo set de cromosomas son extremadamente útiles en investigación: “Al tener un solo set de cromosomas, es mucho más fácil hacer estudios genéticos ya que solo tienes que modificar una sola copia del gen para ver sus efectos en el organismo”, explica Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica en el CNIO y líder del trabajo.

Un ejemplo de la potencia en investigación de utilizar células haploides son las levaduras, seres vivos unicelulares que han sido clave en descubrimientos que han transformado la historia de la biomedicina, como por ejemplo el de los genes reguladores del ciclo celular que significó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2001. El problema es que a las levaduras y los humanos les separan millones de años de evolución y muchos mecanismos biológicos no se conservan, por lo que no pueden ser estudiados en estos microorganismos.

Para el rastreo de genes en mamíferos, y ante la imposibilidad de conseguir células haploides, los investigadores han utilizado herramientas alternativas como el ARN interferente. Sin embargo, estas estrategias provocan efectos inespecíficos que complican la investigación. A lo largo de los últimos años se han conseguido aislar líneas celulares haploides de mamífero: primero, se obtuvo una línea prácticamente haploide humana a partir de un paciente con leucemia; pocos años después, se desarrollaron métodos para obtener líneas celulares haploides embrionarias en varios mamíferos, incluyendo humanos. Sin embargo, en todos los casos, los cultivos animales haploides son muy inestables y son rápidamente colonizados por células con un contenido normal de cromosomas.

Hace dos años describimos que las células haploides activan mecanismos de muerte celular a través de la proteína p53 lo que hace que poco a poco vayan desapareciendo de los cultivos» afirma Fernández-Capetillo(1). “Estos resultados explican por qué es tan difícil mantener células animales haploides en el laboratorio”.

Ahora, los investigadores han realizado un rastreo químico de entre más de 1.000 compuestos para identificar aquellos capaces de seleccionar células haploides frente a aquellas que tienen un mayor número de cromosomas. Entre otros, el estudio ha desvelado cómo un precursor del Taxol (compuesto ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer), el DAB (10-desacetil-bacatina III), hace que las células haploides crezcan mejor que las diploides y desplacen a las diploides en los cultivos celulares.

“Este compuesto actúa sobre los microtúbulos de la célula, que son los que conducen los cromosomas durante la división celular. Cuando con el DAB alteramos los microtúbulos, las células con un mayor número de cromosomas sufren más que las que tienen menos”. De hecho, los investigadores describen que este efecto no está restringido a las células haploides, ya que en presencia de DAB las células tetraploides (con 4 juegos de cromosomas) también sufren más que las diploides (con 2). Dicho de otro modo, esta estrategia permite de manera general seleccionar en cultivo aquellas células con un menor número de cromosomas.

Independientemente de su utilidad para la investigación con células animales haploides, este estudio también tiene una implicación en el campo de la oncología ya que los efectos del DAB se podían reproducir con pequeñas dosis del agente antitumoral taxol. Además, puesto que estudios genómicos recientes han mostrado que hasta un 37% de los tumores presenta ganancias de juegos enteros de cromosomas (poliploidía), los investigadores proponen que el Taxol podría ser más eficaz en eliminar aquellos tumores que tienen cromosomas en exceso. De ahí que “este estudio puede ayudar a identificar aquellos pacientes oncológicos que se beneficiarían en mayor medida de un tratamiento con taxanos”, concluye Fernández-Capetillo.

Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, Boehringer Ingelheim Fonds, la Fundación Botín y Banco Santander a través de Santander Universidades, el European Research Council y la Asociación Española Contra el Cáncer.

Artículo de referencia

A chemical screen identifies compounds capable of selecting for hapolidy in mammalian cells. Teresa Olbrich et al (Cell Reports, 2019). DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.060

(1) A p53-dependent response limits the viability of mammalian haploid cells. Teresa Olbrich, Cristina Mayor-Ruiz, Maria Vega-Sendino, Sergio Ruiz, Oscar Fernandez-Capetillo, Carmen Gomez, Sagrario Ortega (PNAS 2017). DOI: 10.1073/pnas.1705133114

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