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Immunity | Science Translational Medicine. Investigadores del CNIO encuentran dos posibles nuevas estrategias para curar la psoriasis

26.02.2014

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Experimentos en ratones y muestras derivadas de pacientes sugieren que se podría actuar contra las dianas ahora identificadas con fármacos comerciales, sin apenas efectos secundarios

Los trabajos se recogen en las prestigiosas revistas 'Immunity' y 'Science Translational Medicine'

Hace casi diez años el grupo liderado por Erwin Wagner, actualmente en el CNIO, generó de forma inesperada, a raíz de un trabajo de investigación básica, un ratón modificado genéticamente con síntomas muy similares a los de la psoriasis. Tras publicar el hallazgo en Nature los investigadores decidieron utilizar ese modelo de ratón para estudiar mecanismos moleculares que subyacen al desarrollo de esta enfermedad, y buscar terapias innovadoras y eficientes. Ahora el grupo ha descubierto dos posibles vías de tratamiento del todo nuevas, basadas en compuestos farmacológicos que ya existen y que, en ratones, no parecen tener efectos secundarios.

La psoriasis afecta a hasta el 3% de la población mundial, y puede alterar de forma grave la calidad de vida. No se conoce su causa y a día de hoy no se cura por completo. La última generación de fármacos desarrollados contra ella, las terapias apodadas biológicas, se consideran un gran avance, pero se aplican solo durante periodos limitados por lo grave de sus efectos secundarios – pueden generar desde otras formas de psoriasis, a tuberculosis o leucemia –. Por eso ahora el objetivo es dar con tratamientos muy eficaces pero no tóxicos.

Las dos nuevas estrategias que ahora publican los investigadores del CNIO son resultado de estudios en profundidad sobre la biología de la enfermedad, que han desvelado algunos de sus agentes causales. Las vías de tratamiento estudiadas actúan sobre estos agentes.

En uno de los trabajos, publicado en diciembre en la revista de alto impacto Immunity, se demuestra que bloqueando una proteína llamada S100A9 los síntomas de la enfermedad desaparecen. En la otra publicación, que aparece ahora en Science Translational Medicine, muestran que esto también sucede si se actúa sobre un ARN no codificante, el micro ARN miR-21.

Como escriben en Immunity Helia B. Schonthaler –primera autora – y sus colegas, “durante la última década las terapias biológicas han demostrado ser efectivas contra las enfermedades inflamatorias. Sin embargo, estos tratamientos generan preocupación sobre los efectos secundarios a largo plazo que implican un posible aumento del riesgo de infección y cáncer. Por tanto, el desarrollo de fármacos eficaces sin estos efectos secundarios, y aplicables localmente, sería beneficioso para los pacientes de psoriasis”. En concreto, las estrategias inhibidoras de S100A9 “tienen un gran potencial de convertirse en nuevos tratamientos efectivos contra la psoriasis”, concluyen los autores.

En el artículo en Science Translational Medicine, con Juan Guinea-Viniegra como primer firmante, se afirma que “bloquear miR-21 podría ofrecer ventajas sobre los actuales tratamientos ya que la eficacia obtenida es la misma, pero los efectos secundarios probablemente reducidos”, y se resalta que los ratones y muestras de pacientes trasplantadas a ratones en que se ha ensayado esta estrategia “muestran una mejoría terapéuticamente relevante”.

Schonthaler y Guinea-Viniegra pertenecen al grupo de Wagner, director del Programa de Biología Celular del Cáncer Fundación BBVA–CNIO. Ambos investigadores participan en los dos trabajos.

IDENTIFICAR LAS MUTACIONES IMPORTANTES

Que las dos investigaciones apunten a dianas del todo distintas revela lo complejo y heterogéneo de la psoriasis, una enfermedad en la que intervienen multitud de factores (epi)genéticos y ambientales – y para la que hasta hace poco no existían modelos animales –. Se sabe que en cada paciente puede haber decenas de genes distintos mutados o alterados, por lo que no es nada fácil poner orden en ese bosque de alteraciones e identificar cuáles son las que desencadenan las demás y están por tanto en la raíz del problema.

Uno de los éxitos de estos trabajos es que consiguen precisamente eso, identificar algunas de las alteraciones clave, y además dan pistas sobre su relación con otras ya encontradas. Por ejemplo, en el modelo animal presentado en 2005 por este grupo, los síntomas de la psoriasis aparecen cuando en la epidermis del ratón se eliminan dos genes; son solo dos, pero regulan la expresión de muchos otros genes.

Ahora GuineaOViniegra y Schonthaler afirman no solo que “debe haber” una relación entre las dos estrategias que ellos han ensayado, sino también con los genes alterados en el modelo de 2005.

“Se han descrito cientos de genes aumentados o disminuidos en psoriasis, pero solo de pocos de ellos – decenas – se sabe que pueden ser la causa de la enfermedad”, explican. “Nosotros hemos descrito dos nuevos genes/proteínas que se sabía que están aumentados en psoriasis, y ahora demostramos que tienen un papel causal en la enfermedad”.

En ambos trabajos se han empleado sofisticadas técnicas de biología molecular, y muestras humanas. En la investigación liderada por Schonthaler, el primer paso fue comparar piel de lesiones de psoriasis con piel sana. Para ello, trabajando en colaboración con el grupo de Esteban Daudén, en el Hospital La Princesa, en Madrid, obtuvieron muestras de 19 pacientes del tipo de psoriasis más común, y analizaron las proteínas presentes en su piel. Identificaron 1217 proteínas, de las que 214 estaban en cantidades significativamente distintas en piel sana y en las lesiones. En concreto, el complejo de proteínas S100A8-S100A9 era mucho más abundante en la psoriasis.

Ya con esa pista, los investigadores estudiaron la importancia de S100A8-S100A9 generando un ratón al que le faltara esa proteína. Y el resultado fue que los síntomas de la psoriasis desaparecieron. Los investigadores analizaron también las proteínas sobre las que actúa S100A8-S100A9, y así han desvelado también otras posibles dianas.

Pero la segunda buena noticia de este trabajo es que demuestra que un fármaco que ya está en el mercado – se usa contra el cáncer de próstata y para evitar el rechazo en trasplantes – bloquea S100A9 y debería ser eficaz contra la psoriasis. “Eso no significa que se vaya a aprobar ya su uso en psoriasis, pero facilita mucho el proceso porque es un fármaco conocido, ya se sabe que es seguro”, señala Schonthaler.

RATONES CON PIEL HUMANA

El trabajo liderado por Guinea-Viniegra explora otro nivel de codificación de la información almacenada en el ADN: los microRNAs. Descubiertos hace apenas dos décadas, y sin que se conozca aún en detalle su función ni su papel en enfermedades, los microRNAs son fragmentos pequeños de ácido nucleico que no se traducen a proteínas, pero aún así regulan la expresión de otros genes.

En el caso de la psoriasis, ya se sabía que el microRNA miR-21 era mucho más abundante de lo habitual. Así, para investigar su papel los investigadores inhibieron miR-21 en su ratón modelo, y obervaron como los síntomas desaparecían en poco tiempo y sin efectos secundarios aparentes.

Lo siguiente fue trabajar con muestras humanas. Los autores del trabajo injertaron muestras de piel de una decena de pacientes en ratones vivos – una estrategia de xenotransplante que permite estudiar la reacción de un tejido humano in vivo sin poner en peligro a la persona –, y trataron localmente las lesiones con un compuesto que bloquea miR-21. “Los resultados han sido muy positivos y son esperanzadores, ya que esto supondría una forma totalmente innovadora de tratar la psoriasis”, señala Guinea-Viniegra.

Los trabajos han sido financiados por la Fundación BBVA, el Ministerio de Economía y Competitividad y la Unión Europea.

Epidermis humana transplantada en ratón con signos de psoriasis (izquierda) y sin alteraciones cuando se trata con bloqueantes del microRNA miR-21 (derecha). /CNIO

Artículo de referencia

S100A8-S100A9 protein complex mediates psoriasis by regulating the expression of complement factor C3. Schonthaler HB, Guinea-Viniegra J, Wculek SK, Ruppen I, Ximénez-Embún P, Guío-Carrión A, Navarro R, Hogg N, Ashman K, Wagner EF. Immunity (2013). doi: 10.1016/j.immuni.2013.11.011

Targeting miR-21 to treat psoriasis. Juan Guinea-Viniegra, María Jiménez, Helia B. Schonthaler, Raquel Navarro, Yolanda Delgado, María José Concha-Garzón, Erwin Tschachler, Susanna Obad, Esteban Daudén, Erwin F. Wagner. Science Translational Medicine (2014). doi: 10.1126/scitranslmed.3008089

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