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Nature Medicine. Un equipo del CNIO descubre cómo el melanoma ‘engaña’ a los mecanismos de defensa del organismo y aumenta la resistencia a la inmunoterapia

19.10.2020

Colabora con el CNIO

Marisol Soengas, David Olmeda, Daniela Cerezo, CNIO Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del CNIO (centro), junto a David Olmeda, codirector del estudio, y Daniela Cerezo, primera autora. /A. Garrido, CNIO

Los investigadores han descubierto cómo el melanoma consigue reorientar al sistema inmunitario, no solo para evitar que ataque el tumor, sino incluso para convertirlo en un aliado que coopere con su desarrollo

Un elemento clave en este ‘engaño’ es la proteína MIDKINE, que consigue modificar las funciones de varios componentes del sistema inmunitario; al bloquear MIDKINE, los investigadores consiguieron que las células inmunes volvieran a atacar al tumor

Este hallazgo podrá contribuir a optimizar el uso de la inmunoterapia, cuya eficacia en estos tumores hasta la fecha es solo parcial

Nuestro sofisticado sistema inmunitario ha evolucionado para convertirse en una eficaz herramienta de protección contra numerosas enfermedades. Entre ellas se cuenta el cáncer, ya que las células defensivas tienen la capacidad de detectar y eliminar células cancerosas (es la llamada vigilancia inmunológica). Sin embargo, como si de un Dr. Jeckyll y Mr. Hyde se tratara, en ocasiones el sistema inmunitario cambia de personalidad y favorece a los tumores en vez de atacarlos. Esta dualidad complica la identificación de indicadores de pronóstico y de dianas para el desarrollo de fármacos. De hecho, uno de los grandes retos de la oncología es conseguir que los tratamientos con inmunoterapia sean más eficientes.

Ahora, un equipo de investigación liderado por Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha dado un importante paso descubriendo un elemento clave de cómo el melanoma consigue evadir y reorientar al sistema inmunitario, no solo para evitar que lo ataque, sino incluso para convertirlo en un aliado. El trabajo, con importantes implicaciones clínicas y que es aplicable a otros tipos de cáncer, se publica en Nature Medicine.

Un ‘aliado interno’ del melanoma

En 2017, el grupo del CNIO descubrió que la proteína MIDKINE juega un importante papel en la metástasis del melanoma, hasta el punto de que su activación determina la capacidad de este tumor para diseminarse por el organismo –el melanoma es uno de los tumores con mayor capacidad metastásica–. Los investigadores pudieron visualizar en modelos experimentales cómo MIDKINE favorece las metástasis y como éstas se inhiben cuando MIDKINE se bloquea. Ahora, el equipo ha ido un paso más allá y ha descubierto una nueva función de MIDKINE en el sistema inmunitarioque, en lugar de atacar al melanoma, fomenta una inflamación que favorece el crecimiento de los melanomas.

“Estos resultados nos permiten entender mejor el porqué del mal pronóstico de los pacientes con melanoma metastásico y, sobre todo, por qué algunos no responden a la inmunoterapia”, explica Marisol Soengas. “Analizando bases de datos de pacientes procedentes de seis estudios independientes, encontramos una firma, un grupo de genes asociados a la expresión de MIDKINE en pacientes que no responden al tratamiento con inmunoterapia o generen resistencia”.

Estrategia terapéutica dual

Para verificar sus observaciones, el equipo trabajó en modelos animales: “Al bloquear MIDKINE conseguimos que dos tipos celulares muy importantes del sistema inmune (macrófagos y linfocitos T) recuperen su funcionamiento normal y vuelvan a atacar al tumor”, continúa Soengas.“Por lo tanto, nuestro hallazgo apunta a que, en el caso del melanoma, la estrategia terapéutica debería de ser dual”. No basta con desactivar los frenos con los que las células del cáncer evitan ser atacadas por las del sistema inmunitario –la llamada inhibición de puntos de control inmunitario–, sino que “también debería inhibirse MIDKINE, para que las células defensivas recuperen su función”.

“Además del melanoma, estudiamos otros tumorales, como gliomas, el cáncer de pulmón y el cáncer de riñón”, indica David Olmeda, codirector de este trabajo, que añade “por tanto, consideramos que nuestros datos tendrán un amplio impacto en distintas patologías”.

En los últimos años, numerosos esfuerzos investigadores y clínicos se destinan a potenciar el uso de la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, y aunque en algunos casos está demostrando un elevado porcentaje de éxito, a día de hoy la estrategia necesita más desarrollo: en cáncer de páncreas no ha demostrado eficacia, por ejemplo, y en melanoma responde al tratamiento en torno al 60% de los pacientes.

Esto ha llevado a clasificar los tumores en calientes o fríos, en función de si responden o no a la inmunoterapia. Pero entre los calientes  “hay algunos que no terminan de responder, y hasta ahora los investigadores no entendíamos el porqué de su resistencia al tratamiento”, menciona Daniela Cerezo, primera autora del estudio. “Los resultados de este trabajo, que explican parte del motivo, contribuirán a potenciar la eficacia de la inmunoterapia en estos tumores”.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Sanidad, la Melanoma Research Alliance, el Worldwide Cancer Research, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Beca Leonardo a Investigadores y Creadores Culturales de la Fundación BBVA, la Fundación “la Caixa”, H2020-MSCA-Immutrain.

Vídeo divulgativo:

Artículo de referencia

MIDKINE rewires the melanoma microenvironment towards a tolerogenic and immune resistant state. Daniela Cerezo-Wallis et al (Nature Medicine, 2020). DOI: 10.1038/s41591-020-1073-3

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