Nature Reviews. Estrechar el cerco a la metástasis

Las metástasis son la principal causa de mortalidad asociada al cáncer y su aparición sigue siendo un fenómeno difícil de predecir y de manejar. Ahora sabemos que, antes de la llegada de las células tumorales, los tumores preparan el terreno en el órgano que más tarde colonizarán. Estas zonas con condiciones óptimas para la formación de metástasis se denominan nichos pre-metastásicos y atacarlos podría mejorar la supervivencia de los pacientes con cáncer. Estas cuestiones son el objeto de un artículo publicado en Nature Reviews por un grupo internacional de expertos en la materia, entre los cuales está Héctor Peinado, jefe del Grupo de Microambiente y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). 

Células metastásicas de cáncer de mama (en rojo) anidando en nichos metastásicos en el pulmón. / Héctor Peinado. CNIO 

En el cuerpo hay zonas, órganos, en los que la aparición de metástasis es más habitual. Pulmón, hueso, cerebro… Es más, cada tumor tiene predilección por colonizar zonas concretas. El problema es que aún no somos capaces de anticiparnos a esto y cuando las metástasis se producen, suele ser demasiado tarde. Sin embargo, Peinado y sus colegas saben desde hace algunos años que las regiones que van a albergar una metástasis sufren cambios antes de la llegada de las células tumorales.

Es lo que David Lyden, de Weill Cornell Medicine (EEUU), denominó hace años ‘nicho pre-metastásico’. En ellos se pueden apreciar alteraciones que más tarde permitirán la supervivencia y el crecimiento de las células tumorales. Estos cambios son producidos por factores solubles y vesículas extracelulares secretadas por el tumor primario. “Los estudios de nuestro laboratorio y de otros han identificado nichos pre-metastásicos en pacientes con distintos tumores. Se trata –señala Lyden– de un cambio de paradigma en la forma de entender las metástasis, que servirá de piedra angular para el desarrollo de estrategias de prevención en lugar de vías para tratar las metástasis una vez que se han producido”.

ADELANTARSE A LA METÁSTASIS

El reto está –y sobre esto gira la revisión– en ser capaces de identificar los nichos antes de que se produzca la metástasis. “Los tres eventos que tienen lugar y que podrían servirnos para detectar estos nichos son alteraciones en la vasculatura, infiltración de células inmunes (inflamación local) y remodelación del órgano”, explica Peinado. Tres signos que facilitan la aparición de una metástasis pero que también pueden servir como marcadores. “Comprender mejor la biología que determina la inflamación y la disfunción vascular en los nichos pre-metastásicos nos permitirá identificar terapias para bloquear la progresión de la metástasis”, explica Haiying Zhang de Weill Cornell Medicine y coautora de la revisión. 

“Cuanto más avancemos en detectar una metástasis temprana, mayor supervivencia tendremos”, indica Peinado. Ahí está, precisamente, el quid de la cuestión, ya que los pacientes oncológicos sucumben mayoritariamente a la metástasis, mientras en el tratamiento de los tumores primarios está muy avanzado. “Si conseguimos detectar que un tumor va a metastatizar y dónde, y somos capaces de frenarlo en esa ventana de tiempo, será más fácil tratarlo”, añade.

Una de las cosas que valora esta revisión es el desarrollo de técnicas de imagen molecular que puedan complementar a las pruebas clásicas para analizar y detectar la formación de estos nichos. Utilizando marcadores de los signos de formación del nicho, se podría obtener información de dónde es probable que un tumor metastatice. 

El siguiente paso sería evitar que se produzca la metástasis. De nuevo, el estudio de estos nichos está proporcionando información acerca de cómo se podría hacer esto. Actuar sobre los cambios en los vasos sanguíneos, bloquear las señales que envía el tumor primario o manteniendo estos nichos en un estado durmiente (tal y como sucede durante años en algunos pacientes) son algunas de las estrategias que se están explorando en el laboratorio. “Identificar estrategias para reestablecer la función inmune en los nichos pre-metastásicos también será crucial para el éxito de las estrategias para prevenir la metástasis”, añade la también autora Irina Matei, de la citada institución estadounidense. 

“Todo esto podría ayudar en la prevención y en la terapia, pero –matiza Peinado– aunque el concepto es muy interesante y atractivo, aún queda mucho trabajo por hacer para llevarlo del laboratorio al paciente”. Hay estudios en marcha con diferentes herramientas y aproximaciones, como el análisis de exosomas en biopsias líquidas, que ha mostrado resultados preclínicos prometedores a la hora de predecir el organotropismo y la aparición de metástasis, pero habrá que esperar aún para su llegada a la clínica.

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