Nature Communications. El CNIO halla una posible nueva diana farmacológica para actuar sobre uno de los más importantes, y elusivos, oncogenes

El oncogén MYC interviene en muchos tipos de cáncer, algunos de ellos muy agresivos; los investigadores sospechan que controlar su actividad podría abrir vías a nuevos tratamientos. Pero MYC es un oncogén especialmente complejo, que hasta ahora se ha resistido a la manipulación terapéutica. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han logrado ahora identificar una proteína indispensable para que MYC produzca cáncer en modelos de ratón, y creen que podría ser una nueva diana para futuros fármacos antitumorales. El trabajo, que se publica hoy en Nature Communications, emplea técnicas de análisis masivos de datos para estudiar el comportamiento de MYC en redes formadas por centenares de genes.

MYC es una de las principales proteínas que regulan la expresión génica en las células. La mayoría de este tipo de proteínas actúan sobre menos del 1% de los genes del genoma, pero MYC regula entre 2.000 y 3.000 genes, lo que supone hasta el 15% de los genes en todo el genoma. Así pues, MYC interviene en una plétora de funciones celulares: crecimiento celular, proliferación, diferenciación y apoptosis.

Como indica Paco Real, jefe del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO, y uno de los autores del trabajo, “MYC es realmente un controlador general de la actividad de la célula; es uno de los pocos genes que, si lo eliminas, hace inviable a la célula”.

Se sabe que, cuando está desregulado, MYC promueve la formación de múltiples tipos de cáncer —páncreas, ovario, colon, linfomas, entre otros—. El gen MYC está alterado en más de la mitad de los cánceres humanos, y a menudo se lo asocia a tumores muy agresivos.

Por eso muchos grupos buscan hace tiempo una manera de actuar sobre MYC, con la idea de que inhibirlo constituya una nueva vía para combatir el cáncer. Sin embargo, la complejidad de su funcionamiento hacen de este oncogén un objetivo difícil.

El Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO recurrió a una estrategia de análisis masivo de datos. Trabajando con células cultivadas in vitro y con técnicas de bioinformática lograron identificar un gen, llamado BPTF, como posible gen importante en cáncer.

CUANDO SE INACTIVA BPTF LAS CÉLULAS NO CRECEN

Los investigadores también detectaron mutaciones en BPTF en cáncer de vejiga, y posteriormente demostraron que cuando se inactiva BPTF las células no pueden crecer. Eso sugirió una función relacionada con MYC.

Como explica Real, “vimos que cuando eliminábamos la función de BPTF resultaban afectados muchos genes que se sabe que dependen de MYC; ello nos hizo pensar que MYC necesita a BPTF para realizar su acción biológica”.

En efecto, en un modelo de ratón de cáncer de páncreas dependiente de MYC, el Grupo de Real, en colaboración con la Unidad de Citogenética Molecular del CNIO que dirige Juan Cruz Cigudosa, han demostrado que inhibir la acción de BPTF reduce la agresividad de los tumores.

BPTF emerge por tanto como un importante eslabón en la cadena de sucesos moleculares que permiten la acción de MYC. Dado que, según muestra este trabajo, bloqueando BPTF las células tumorales no proliferan o lo hacen mucho menos, los autores consideran que este gen podría ser una nueva diana para tratar numerosos tipos de cáncer. 

“Proponemos que un abordaje valioso para tratar los tumores dependientes de MYC es usar pequeñas moléculas que interrumpan la interacción entre MYC y BPTF”, escriben Laia Richart, primera firmante del trabajo, y el resto de los autores en Nature Communications.

BUSCANDO EL ‘TALÓN DE AQUILES’ EN UN MAR DE DATOS

La estrategia seguida por los investigadores pasó por recopilar una enorme cantidad de datos (ir de pesca), de los que solo unos pocos serán relevantes. El objetivo último de este tipo de abordaje es identificar, de entre los centenares de alteraciones moleculares que se producen cuando se desarrolla un tumor, aquellas que representan un talón de Aquiles para las células cancerosas.

“A veces no sabes si lo que has pescado es zapato o trucha”, dice Real. Dilucidarlo —hallar la información relevante entre una maraña de datos de compleja interpretación— exige herramientas de análisis masivo, “intuición basada en la experiencia” y llevar a cabo experimentos bien dirigidos. Se trata de una estrategia “absolutamente necesaria” en la investigación actual, aunque para los investigadores supone un auténtico reto: “Durante años no estuvimos seguros de la relevancia de BPTF en cáncer humano”.

Los resultados que ahora se publican en Nature Communications han exigido unos siete años de trabajo. El estudio ha estado co-dirigido por Paco Real y Víctor J. Sánchez-Arévalo, que también forma parte del Grupo de Carcinogénesis Epitelial del CNIO.

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