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Cancer Cell. Desarrollan una estrategia que impide que los tumores más agresivos generen resistencia a la quimioterapia

27.02.2020

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Adenocarcinoma páncreas, CNIO Células tumorales de adenocarcinoma de páncreas que muestran signos de daño en el ADN del núcleo (puntos blancos) y de micronúcleos (en verde), después de un tratamiento con taxol seguido de inhibidores de CDK4/6. /CNIO

Los inhibidores de CDK4/6 son eficaces en ciertos tipos de cáncer porque detienen la multiplicación de las células tumorales, pero no funcionan al ser suministrados junto a la quimioterapia, dado que la quimioterapia solo actúa contra células cancerosas que se están multiplicando activamente

Los investigadores decidieron cambiar el enfoque y utilizar los inhibidores de CDK4/6 no al mismo tiempo, sino a continuación de la quimioterapia, lo que impide que las células tumorales de adenocarcinoma de páncreas, uno de los tumores más agresivos y de peor pronóstico, se recuperen del daño provocado por la quimioterapia; estos resultados positivos se han observado tanto en ratones como en tejidos de pacientes

Esta estrategia puede abrir nuevas vías para mejorar la eficacia de las terapias en miles de pacientes que en la actualidad se tratan de diversos tipos de cáncer con radioterapia o quimioterapia clásicas; los autores intentan mover esta propuesta a ensayos clínicos, con la intención de iniciarlos en cáncer de mama y de pulmón

Uno de los problemas más frecuentes cuando se trata un cáncer es que los tumores desarrollen resistencia frente a las terapias, es decir, que en cierto punto de los tratamientos estos dejen de resultar efectivos para detener el tumor. Esto es especialmente relevante en pacientes con metástasis, quienes suelen someterse a frecuentes cambios de tratamiento por este motivo, y también en cáncer de páncreas, donde las células tumorales se recuperan del daño que les provoca la quimioterapia en tan solo unos días. Ahora, un trabajo liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en colaboración con investigadores del Centro Weill Cornell Medicine y Pfizer Inc (Estados Unidos), propone una novedosa estrategia combinada para evitar la resistencia del cáncer de páncreas a la quimioterapia, y así conseguir que los tratamientos puedan eliminar estas células tumorales de manera eficaz. El trabajo se publica en la revista Cancer Cell.

Terapias eficaces en cáncer de mama

Una de las características propias del cáncer es la alteración del ciclo celular, es decir, la alteración de la actividad normal relacionada con el crecimiento, maduración y muerte de las células. En este sentido, existen unas moléculas llamadas CDK4 y CDK6 que están implicadas en el crecimiento celular descontrolado que acaba generando una masa tumoral.

En los últimos años, se han desarrollado unos fármacos que inhiben la acción de CDK4 y CDK6 y son muy eficaces para detener el crecimiento del cáncer de mama avanzado. Su uso clínico ya está aprobado en Estados Unidos desde 2015 y Europa desde 2017 para las pacientes de este tipo de cáncer, en combinación con terapia hormonal. El éxito de esta combinación la ha convertido en el tratamiento estándar para estas pacientes. Sin embargo, hasta ahora no estaba claro si estos beneficios se podrían extender a otros tipos de cáncer.

“Un problema de los inhibidores de CDK4/6 viene dado por su mecanismo de acción que impide que las células tumorales se dividan”, explica Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del CNIO e investigador principal del proyecto. “La mayor parte de las quimioterapias actuales –como los derivados de platino o taxol, entre otras–, actúan solo precisamente sobre las células tumorales que se están dividiendo. Por tanto, si inhibimos CDK4/6 y evitamos así que estas células se dividan, impedimos que las quimioterapias funcionen correctamente. Por este motivo, hasta ahora se ha creído que no podíamos combinar los inhibidores de CDK4/6 con quimioterapia clásica”.

No al mismo tiempo, sino después

Durante su trabajo predoctoral en el CNIO, la investigadora Beatriz Salvador decidió diseñar una nueva estrategia en la que los inhibidores de CDK4/6 sean usados, no al mismo tiempo que la quimioterapia, sino después de la quimioterapia para impedir la recuperación de las células tumorales. Los resultados del trabajo muestran que aplicar los inhibidores de CDK4/6 a continuación de los fármacos comúnmente usados en diversos tumores metastásicos impide que las células tumorales resistan estos tratamientos y vuelvan a crecer tras suministrar quimioterapia.

El trabajo se ha desarrollado tanto en modelos de ratón modificados genéticamente como en ratones con injertos de pacientes con adenocarcinoma de páncreas, uno de los tumores más agresivos y de peor pronóstico. Mientras que las células tumorales tratadas con taxol u otros agentes reparan en pocos días el daño que les han producido estos agentes terapéuticos, el tratamiento adicional con inhibidores de CDK4/6 impide esta reparación de las células tumorales y hace que continúen acumulando daño, evitando así que sigan creciendo. “Todos los animales tratados con esta combinación mostraron un tumor estable, mientras que los ratones que no fueron tratados con ella perecieron rápidamente”, continúa Malumbres.

La quimioterapia clásica sigue siendo el tratamiento más frecuente para los pacientes con cáncer metastásico, no solo en cáncer de mama o pancreático sino en la mayor parte de los tipos tumorales. “Poder usar inhibidores de CDK4/6 para impedir que las células tumorales se recuperen de estos tratamientos puede abrir nuevas vías para mejorar la eficacia de estas terapias en diversos tipos de cáncer, que en la actualidad se tratan con radioterapia o quimioterapia clásicas”, indica Malumbres. Es decir, este hallazgo podría impactar positivamente en miles de pacientes que se tratan en la actualidad con estas terapias. “Sin embargo, esta estrategia ha de ser validada en la clínica. Actualmente estamos en contacto con compañías farmacéuticas para mover esta propuesta a ensayos clínicos, probablemente en cáncer de mama y de pulmón”.

Este trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, la Comunidad de Madrid, Pfizer Inc. y la Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

Artículo de referencia

CDK4/6 inhibitors impair recovery from cytotoxic chemotherapy in pancreatic adenocarcinoma. Beatriz Salvador-Barbero et al (Cancer Cell, 2020). DOI: 10.1016/j.ccell.2020.01.007

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