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De izqda. a dcha., Clara Gómez-Aleza, Guillermo Yoldi y Eva González-Suárez. /Idibell
El equipo de Eva González-Suarez, del CNIO y del IDIBELL, y el equipo de Christos Sotiriou, de Instituto Jules Bordet, demuestran que un fármaco usado ya para el tratamiento de la osteoporosis promueve la infiltración de células inmunes en los tumores de mama
Estos hallazgos proponen una nueva diana para aumentar la respuesta inmunitaria antitumoral y hacer el cáncer de mama más sensible a la inmunoterapia
A pesar del éxito de la inmunoterapia en el tratamiento de cánceres como el de pulmón o el melanoma, esta sigue sin ser eficaz en cánceres de mama por ser tumores ‘fríos’, con baja infiltración de células inmunológicas. Los tumores utilizan estrategias para evadir la vigilancia inmunitaria reduciendo la infiltración de células que podrían atacarlas o atrayendo células inmunosupresoras. Estas estrategias pueden hacer que los cánceres de mama no respondan a la inmunoterapia y contribuir al mal pronóstico observado en cáncer de mama en mujeres jóvenes. Por esta razón, la identificación de una terapia que pueda convertir tumores inmunitariamente ‘fríos’ –en los que la inmunoterapia no es efectiva– en tumores ‘calientes’ representaría un paso importante para aumentar la eficiencia de terapias inmunológicas para el cáncer de mama, ya que estas se basan en la reactivación de las células inmunes para que ataquen a las tumorales.
En un artículo publicado hoy en la revista Nature Communications, el Grupo de Transformación y Metástasis de Eva González-Suárez, primero desde el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (IDIBELL) y actualmente en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), propone la vía de señalización celular RANK como candidata clave para modular la respuesta inmunitaria en los tumores de mama. Además, en colaboración con Christos Sotiriou, del Instituto Jules Bordet de Bélgica, han confirmado la actividad inmunomoduladora de la vía de RANK en un ensayo clínico en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama luminal, uno de los más resistentes a la inmunoterapia.
El estudio describe que la inhibición de la proteína RANK promueve el reclutamiento de células inmunes al interior del tumor en modelos de ratón y en pacientes con cáncer de mama. Además, los tumores parecen ser más sensibles a la inmunoterapia después de la inhibición de la vía de RANK en las células tumorales. Estos resultados sugieren que esta proteína está desempeñando un papel esencial en la comunicación entre células tumorales e inmunológicas. Además, apuntan a la vía RANK como una posible vía de escape a la inmunoterapia de los tumores.
El ensayo clínico, liderado por Christos Sotiriou, con pacientes de cáncer de mama premenopáusicas en estadios tempranos mostró que las pacientes toleran bien la administración de un anticuerpo monoclonal inhibidor de RANKL, además, mostró buenos resultados aumentando la infiltración de células inmunitarias en los tumores y se identificaron biomarcadores que podrían ayudar a seleccionar las pacientes que se beneficiarían de la terapia.
La fuerza de este trabajo reside en el hecho que dos estudios independientes, un ensayo clínico y una investigación preclínica, concluyen igualmente que la inhibición de la señalización de RANK aumenta la respuesta inmunitaria antitumoral.
González-Suárez indica que “el anticuerpo monoclonal que estamos probando en este estudio se utiliza de forma rutinaria para el tratamiento de enfermedades óseas como la osteoporosis y metástasis en los huesos, pero no para el tratamiento del cáncer. Nuestros resultados apoyan el uso de este anticuerpo en combinación con la inmunoterapia contra el cáncer de mama”, y agrega, “con esta estrategia podríamos convertir los tumores de mama inmunológicamente fríos en tumores sensibles a la actividad del sistema inmunológico”.
Vigilancia inmunitaria de los tumores
El sistema inmunológico, que reconoce los microorganismos extraños, virus y bacterias, y proporciona una respuesta para destruir estos agentes causantes de enfermedades, desempeña un papel similar en la protección del cuerpo contra las malignidades. Las células cancerosas expresan proteínas anormales que pueden ser reconocidas por las células inmunes; estas proteínas actúan como etiquetas que permiten al sistema inmunológico encontrar y destruir esas células.
La presencia de células inmunes en el interior del tumor, la llamada infiltración inmunitaria, se asocia a un buen pronóstico. Sin embargo, los tumores tienen mecanismos que les permiten escapar de las respuestas inmunes que suelen prevenir el desarrollo de tumores malignos, lo que hace que la inmunoterapia todavía no sea plenamente efectiva en el tratamiento de diversos tipos de cáncer. Trabajos como el que ahora publican el IDIBELL y el CNIO contribuyen a mejorar esta estrategia tan prometedora para los tratamientos oncológicos.
El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Agencia Europea de Investigación, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional, la Fundación La Marató de TV3, el Fondo Nacional para la Investigación Científica de Bélgica, Televie, el Instituto Nacional de Salud de EE. UU. y Amgen.
Artículo de referencia
Inhibition of RANK signaling in breast cancer induces an anti-tumor immune response orchestrated by CD8+ T cells. Clara Gómez-Aleza et al (Nature Communications, 2020). DOI: 10.1038/s41467-020-20138-8