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El objetivo es comprender al detalle y de forma precisa el funcionamiento de los complejos remodeladores de la cromatina
La investigación combina tres punteras técnicas basadas en diseño de animoácidos no naturales, crio-microscopía electrónica y espectrometría de masas
La propuesta ha sido una de las 21 elegidas de las 858 recibidas inicialmente por este programa internacional
El Human Frontiers Science Program financiará con 1.050.000 dólares durante tres años un proyecto de Óscar Llorca, director del Programa de Biología Estructural del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que pretende entender con gran precisión cómo funcionan los complejos remodeladores de cromatina. El equipo coordinado por Llorca lo completa el grupo de Mark Skehel del Laboratorio de Biología Molecular (LMB) de Cambridge y el grupo de Heinz Neumann del Instituto Max Planck de Alemania. El proyecto se apoya además en la experiencia en el estudio de la cromatina del investigador Fabrizio Martino del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC) que también participa en el proyecto.
Algunos procesos celulares son extremadamente difíciles de desentrañar, especialmente aquellos en los que están implicadas estructuras de vida efímera. En estos casos, la reconstrucción in vitro proporciona información limitada, sobre todo por la dificultad de reproducir la complejidad fisiológica de los sistemas.
Un claro ejemplo es la cromatina (la forma en la que se almacena el ADN en el núcleo celular) y los cientos de proteínas que la regulan y remodelan. Estas proteínas son responsables de “una serie de modificaciones esenciales para regular la expresión de genes; un proceso que es importante, por ejemplo, en cáncer”, explica Llorca. “La cuestión es que se sabe muy poco acerca de los complejos de proteínas que realizan esas modificaciones y de cómo lo hacen”.
Para superar las limitaciones de las técnicas in vitro y “comprender cómo son y cómo funcionan los complejos remodeladores de cromatina tal y como lo hacen en la célula”, Llorca y sus colaboradores han diseñado una nueva aproximación que une tres metodologías distintas: técnicas de biología sintética para generar aminoácidos no naturales desarrollada por el equipo del Max Planck, la crio-microscopía electrónica realizada en el CNIO y la espectrometría de masas del LMB.
La idea es “introducir estos aminoácidos no naturales que tienen un grupo reactivo que, al estimularlo, une puntos próximos de la cromatina y complejos remodeladores, de manera que atrapa lo que está sucediendo en la célula en ese momento”, explica el investigador español. Estos complejos atrapados se someten a un proceso de purificación y después se analizan mediante dos vías. “Nosotros –continúa– utilizando las técnicas de crio-microscopía electrónica vamos a intentar resolver la estructura tridimensional y, por otra parte, el equipo del LMB, analizará qué regiones de la cromatina están interaccionando y qué modificaciones se han producido gracias a la espectrometría de masas”.
“El objetivo final es entender qué está sucediendo en la célula con un detalle mecanístico de alta resolución gracias a la combinación de estas tres procesos, tecnológicamente punteros”, concluye Llorca.
Human Frontiers Science Program es una iniciativa internacional que financia proyectos de vanguardia que investiguen acerca de los complejos mecanismos de los organismos vivos. La propuesta de Llorca ha sido una de las 21 elegidas de las 60 finalistas seleccionadas entre los 858 proyectos recibidos inicialmente.
Óscar Llorca, director del Programa de Biología Estructural del CNIO./ CNIO