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El hematólogo Joaquín Martínez (primera fila, centro) junto a su equipo de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO y la Unidad de Microscopía Confocal liderada por Diego Megías (segunda fila, izquierda), que también ha colaborado en el proyecto. /Laura M. Lombardía. CNIO
El equipo ha desarrollado una nueva inmunoterapia con células CAR-NK, que en lugar de manipular los linfocitos T del sistema inmunitario para que destruyan el tumor, utilizan las células NK, que podrían ser más eficaces y provocar menos efectos secundarios
Esta terapia podría representar una mejora sustancial frente a la inmunoterapia CAR-T que emplea linfocitos T, que representa uno de los grandes avances recientes para tratar los tumores hematológicos
Los investigadores esperan iniciar ensayos clínicos con pacientes en el Hospital Universitario 12 de Octubre a la mayor brevedad posible
La inmunoterapia CAR-T es uno de los grandes avances recientes para tratar cánceres hematológicos, pero puede provocar efectos secundarios graves y por ahora solo funciona contra algunos tumores. Investigadores en todo el mundo trabajan para mejorarla. Un equipo de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos H12O-CNIO liderada por el hematólogo Joaquín Martínez demuestra ahora en ratones que contra el mieloma múltiple, uno de los cánceres sanguíneos más comunes, puede ser más efectiva una terapia similar pero con leucocitos NK, que además generaría menos efectos adversos. Los investigadores pretenden empezar ensayos clínicos cuanto antes, ya en proceso muy avanzado para su inicio.
Su trabajo se publica en la revista especializada en enfermedades hematológicas Blood Cancer Journal.
La inmunoterapia con linfocitos CAR-T -siglas en inglés de Receptores Quiméricos para Antígenos- se aprobó en España hace apenas dos años para pacientes de ciertos tumores hematológicos, como la Leucemia linfoblástica aguda y algunos linfomas, que no responden a otras terapias; además, este mismo año la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) daba luz verde para su uso en pacientes con mieloma. Es una terapia personalizada que conlleva un autotrasplante: los linfocitos T del propio paciente son modificados genéticamente para reforzar su capacidad de luchar contra el tumor -los linfocitos T son una de las células que integran el batallón defensivo del sistema inmunitario-.
Los linfocitos T se modifican fuera del cuerpo del paciente: se extraen, se manipulan y cultivan en el laboratorio y se reimplantan. Con la modificación genética se consigue que los linfocitos T reconozcan un tipo de moléculas presentes en las células cancerígenas. Estas moléculas, llamadas antígenos, son específicas para cada tipo de cáncer; al reconocerlas, los linfocitos T actúan específicamente contra ellas y las destruyen.
El equipo del CNIO se ha centrado en un tipo de receptor que reconocen otro tipo de linfocitos, los NK. Hasta ahora la terapia CAR se ha desarrollado con los linfocitos T sobre todo porque su manipulación es más fácil que la de los linfocitos NK, pero las características de estos últimos sugieren que podrían ser más eficaces y provocar menos efectos secundarios.
En animales modelo con mieloma múltiple el grupo dirigido por Joaquín Martínez-López ha modificado los linfocitos NK para que fueran capaces de reconocer los antígenos específicos del receptor NKG2D (ULBP-1, ULBP-2, ULBP-3, ULBP-4, MICA y MICB), que por lo general no están presentes en células sanas pero sí en más del 70% de los cánceres humanos.
Los resultados han sido muy positivos. La terapia con linfocitos CAR-NK se mostró “muy eficiente” a la hora de frenar el crecimiento de las células tumorales, escriben los autores en el trabajo que ahora se publica, “y el 25% de los animales tratados permanecieron libres de enfermedad”.
“En conjunto, estos resultados demuestran que es factible modificar células NK [procedentes del paciente] para que expresen de manera segura un CAR- NKG2D (…), y que estas células modificadas pueden constituir una terapia eficaz contra el mieloma múltiple”, explica Martínez. El equipo está a la espera de poder iniciar los ensayos clínicos con esta terapia, en el Hospital Universitario 12 de Octubre.
Aunque hay más de doscientos ensayos clínicos de terapias CAR actualmente en marcha, el que lideran los investigadores del CNIO será de los pocos basado en linfocitos NK, y también de los pocos financiados con fondos públicos, un aspecto relevante dado que las terapias CAR tienen actualmente un precio tan alto que supone un reto para los sistemas sanitarios públicos.
El trabajo ha sido financiado por la Fundación CRIS Contra el Cáncer, la Sociedad Española de Hematología y el Instituto de Salud Carlos III.
Artículo de referencia
NKG2D-CAR-1 transduced natural killer cells efficiently target multiple myeloma. Leivas et al (Blood Cancer Journal, 2021). DOI: 10.1038/s41408-021-00537-w