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Ana Martín Hurtado, Julia Contreras e Iván Plaza. / Laura M. Lombardía. CNIO
Hasta el momento se desconocía el mecanismo por el cual los inhibidores de segunda generación del oncogén RET, implicado en el desarrollo de tumores de tiroides, pulmón y mama, entre otros, resultaban ser tan específicos y clínicamente tan eficaces
El trabajo, que se publica en Journal of Advanced Research, identifica un bolsillo críptico en una zona del centro activo de RET, que es explotado por inhibidores competidores del ATP de segunda generación como selpercatinib y pralsetinib, confiriéndoles de una alta especificidad y eficacia clínica
Estos resultados permitirán el diseño y desarrollo de nuevos fármacos que puedan acoplarse aún mejor a estos sitios crípticos, y se trasladen al tratamiento más eficaz y personalizado de pacientes con tumores originados por alteraciones en RET
RET es una proteína receptora con actividad tirosina quinasa, que utiliza el ATP para transferir un grupo fosfato a otras proteínas que son sustratos, modificando su función y actuando en vías de señalización indispensable para la organogénesis y el mantenimiento de ciertos tejidos.
Determinadas alteraciones genéticas, como mutaciones puntuales o aberraciones cromosómicas que producen proteínas híbridas, pueden conducir a una ganancia de función de RET. Estos efectos están directamente asociados con el desarrollo de determinados tipos de cáncer, especialmente el de tiroides, pero también en pulmón o mama, entre otros.
Uno de los tratamientos contra los tumores derivados de alteraciones en RET es la utilización de moléculas competidoras del ATP como inhibidores de la actividad catalítica de la proteína, de los que existen actualmente compuestos de segunda generación aprobados por la FDA con altas tasas de respuesta en pacientes, como LOXO-292 (selpercatinib) y BLU-667 (pralsetinib).
El grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Iván Plaza Menacho, ha logrado identificar detalles estructurales y dinámicos en el mecanismo de acción de estos inhibidores, desconocidos hasta el momento. “La estructura cristalina del dominio catalítico de RET unido a dichos compuestos se conocía desde el pasado año, pero hasta ahora no se habían logrado identificar estos bolsillos crípticos del centro activo, ya que no siempre están disponibles debido a que están sujetos a cambios dinámicos y conformacionales que no siempre se captan con la estructura cristalina”, explica Iván Plaza.
El grupo estudia la estructura tridimensional y función de proteínas implicadas en cáncer, para diseccionar los mecanismos de acción o de regulación que pueden ser explotados desde el punto de vista terapéutico. “Los inhibidores de segunda generación que han sido recientemente aprobados contra RET están diseñados para actuar sobre el centro activo de la proteína, pero no se tenía claro por qué estaban siendo tan efectivos”, añade el investigador. Para llegar a estos resultados se han utilizado diferentes estrategias experimentales, desde simulaciones computacionales a estudios estructurales y de función tanto in vitro como a nivel celular.
Actualmente, el grupo trabaja en colaboración con el programa de Terapias Experimentales del CNIO en la identificación, diseño y desarrollo de nuevos compuestos que se puedan acoplar y exploten mejor dicho bolsillo críptico, de forma que puedan ser posteriormente optimizados y utilizados como nuevos inhibidores de RET, para un tratamiento más eficaz y personalizado en pacientes. Para estos inhibidores se han descrito ya, no obstante, mutaciones en los tumores que ofrecen resistencia a su acción. En su trabajo, los investigadores describen pautas para el desarrollo de nuevos fármacos que puedan evitar esta resistencia, basándose en los descubrimientos del estudio.
Artículo de referencia:
Structural dynamics for highly selective RET kinase inhibition reveal cryptic druggability. Moustafa A. Shehata et al. (Journal of Advanced Research) DOI: 10.1016/j.jare.2022.05.004