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Nature Medicine. Investigadores del CNIO hallan una vía para aumentar la eficacia de la radioterapia contra las metástasis cerebrales

11.04.2022

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Manuel Valiente./Laura M. Lombardía. CNIO


Han descubierto el mecanismo que causa la resistencia a la radioterapia, y también un fármaco que podría revertirlo

Con un simple análisis de sangre consiguen identificar los pacientes a quienes beneficiaría la radioterapia cerebral y a los que no, evitando en estos efectos secundarios inútiles

El resultado ha sido validado en pacientes usando METPlatform y se prepara un estudio clínico

El trabajo se publica en Nature Medicine

Investigadores del CNIO liderados por Manuel Valiente proponen una nueva estrategia para que pacientes con metástasis en el cerebro que no responderían a la radioterapia puedan beneficiarse de ella. 

Los autores del trabajo han descubierto que basta un análisis de sangre para identificar pacientes resistentes a radioterapia −antes de someterse a ella−, y han encontrado un fármaco que podría revertir la situación. Ya han comenzado un ensayo clínico multicéntrico para validar el biomarcador a través de la Red Nacional de Metástasis Cerebral (RENACER). 

El trabajo se publica esta semana en Nature Medicine.

“Estamos muy contentos porque tenemos, en cierto modo, un resultado triple: empezamos a entender los mecanismos moleculares de la resistencia a la radioterapia; estratificamos a los pacientes, de manera que podemos personalizar la terapia; y encontramos un fármaco que elimina la resistencia”, afirma Valiente. 

Metástasis de tumores de pulmón, mama y melanoma

Se estima que entre el 20% y el 40% de los pacientes con tumores sólidos desarrollan metástasis cerebral, un tipo de lesión difícil de tratar con fármacos porque la barrera hematoencefálica hace de obstáculo para la entrada de medicamentos al cerebro. La radioterapia es por tanto una de las herramientas más empleadas para tratar estas metástasis, que en su mayoría proceden de tumores primarios de pulmón, mama y melanoma. 

Pero los efectos secundarios pueden ser importantes, y, además, es frecuente la reaparición de los tumores en el área irradiada después aplicar la radioterapia holocraneal, denominada así por aplicarse sobre todo el tejido cerebral. Esto último sugiere “la emergencia de una profunda resistencia a la irradiación”, escriben los autores. 

Este fenómeno, la aparición de resistencias a la radioterapia aplicada en los tumores metastáticos de cerebro, ha sido sin embargo poco estudiado hasta ahora. El Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO, dirigido por Valiente, se lanzó a investigarlo empleando modelos animales y también cultivos celulares tridimensionales de metástasis cerebrales de pacientes, que simulan el tejido tumoral. Además, analizaron numerosos datos de cohortes de pacientes de cáncer de pulmón, mama y melanoma con metástasis cerebral. 

Biomarcador en sangre de la resistencia a la radioterapia

Así han logrado identificar una vía molecular implicada en la aparición de resistencia, y en particular una proteína, S100A9, que funciona como indicador de la sensibilidad a la radioterapia: a mayor presencia de S100A9, más resistencia a la radioterapia. 

 “En los pacientes, el nivel de S100A9 endógeno se correlaciona con la respuesta a la radioterapia de la metástasis cerebral derivada del adenocarcinoma de pulmón y de mama y en las metástasis cerebrales del melanoma”, escriben los autores.

La sorpresa positiva, para los investigadores, ha sido el comprobar que esta proteína puede detectarse en sangre: “No esperaba que fuera tan sencillo −afirma Valiente−, la cantidad de S100A9 en sangre correlaciona con la resistencia a la radioterapia”. 

Grupo de Metástasis Cerebral./Laura M. Lombardía. CNIO

Terapia para ‘radiosensibilizar’ a los pacientes

Otro resultado esperanzador es que ya se conoce un fármaco inhibidor de la proteína a la que se une S100A9 para activar la resistencia y que en ensayos clínicos contra el Alzheimer ha demostrado ser seguro, y capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro. 

Los investigadores demuestran en modelos animales y en los cultivos realizados a partir de muestras de pacientes, mediante el uso de METPlatform, que este fármaco puede emplearse para lograr que los pacientes resistentes respondan a la radioterapia. 

“En resumen, informamos de una estrategia integral que no sólo identifica a los pacientes que podrían beneficiarse de la radioterapia holocraneal, sino que también proporciona una terapia combinada para superar la radioresistencia”, escriben en Nature Medicine

“Nuestros hallazgos presentan un nuevo enfoque para personalizar la radioterapia”, añaden. La expresión de S100A9 en sangre permitiría “seleccionar los pacientes que se beneficiarían de la radioterapia, evitando el deterioro neurocognitivo de los pacientes con alta resistencia. Además, el uso de inhibidores del receptor de S100A9 podría utilizarse para reducir la dosis de radiación necesaria para eliminar las células tumorales, minimizando así los efectos de la irradiación en el tejido cerebral normal y aumentando los beneficios para los pacientes”. 

El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, de la Portuguese Foundation for Science and Technology, la Fundació La Marató de TV3, la Fundación Ramón Areces, la Worldwide Cancer Research, the Cancer Research Institute, Loterías y Apuestas del Estado y la Fundación Telefónica a través de la Asociación Española Contra el Cáncer, el Consejo Europeo de Investigación, the Boehringer-Ingelheim Fonds y la Fundación “La Caixa”, entre otros.

Artículo de referenciaStratification of radiosensitive brain metastases based on an actionable S100A9/RAGE resistance mechanism. Monteiro et al. (Nature Medicine, 2022) DOI10.1038/s41591-022-01749-8

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