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Journal of Experimental Medicine. Investigadores del CNIO descubren mecanismos clave para mejorar la regeneración intestinal y paliar los efectos secundarios de la radioterapia

14.09.2022

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Karla Santos-de-Frutos y Nabil Djouder en su laboratorio. Antonio Tabernero. CNIO


El hallazgo abre una nueva vía en la investigación para contrarrestar los efectos secundarios de la radioterapia y la quimioterapia en pacientes con cáncer gastrointestinal

Los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) identifican mecanismos celulares y moleculares esenciales para la regeneración de la mucosa intestinal, y proponen una forma de estimular el proceso cuando falla ante un daño grave, como el provocado por la radioterapia

Este estudio “abre puertas a la reducción de efectos adversos en los tratamientos tradicionales contra el cáncer”, dicen las primeras autoras del trabajo

El intestino es muy susceptible y se ve afectado por las duras condiciones provocadas por agentes que alteran el ADN, como la radiación y la quimioterapia, durante el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, muchos pacientes con tumores en la cavidad gastrointestinal reciben radioterapia, un tratamiento que muchas veces también daña el intestino sano y afecta a su capacidad de regeneración. Por eso es muy importante entender bien cómo se produce la regeneración del epitelio intestinal, un proceso clave cuyos mecanismos celulares y moleculares todavía no se conocen en su totalidad.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto ahora uno de los mecanismos celulares y moleculares esenciales para la regeneración del epitelio intestinal. Es un hallazgo que sienta las bases para estimular este proceso si falla, y para preservarlo ante la radioterapia o quimioterapia.

Según muestra el nuevo resultado, lo que incita a las células madre intestinales a regenerar la mucosa depende de la comunicación entre diferentes tipos de células en el tejido epitelial. Los investigadores han encontrado además una forma de intervenir en esta comunicación, y mejorar así la regeneración.

El trabajo se publica en Journal of Experimental Medicine. Está liderado por el jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO, Nabil Djouder, y cuenta con Almudena Chaves-Pérez y Karla Santos-de-Frutos como primeras autoras.

El grupo lleva años investigando cómo mejorar la regeneración de varios órganos —particularmente del hígado y de la mucosa intestinal—, y paliar así los efectos de la radioterapia. Sus hallazgos en este periodo han sido publicados en revistas de alto índice de impacto.

‘Fascinante’ comunicación celular a cuatro bandas

“La regeneración del epitelio intestinal es muy importante en el funcionamiento del intestino”, explica Djouder. “Hasta ahora sabíamos que la promueven potentes factores mitogénicos –proteínas–, que estimulan la proliferación de las células madre intestinales; pero desconocíamos cómo se regulan estos factores”.

El estudio actual apunta a que –inesperadamente para los investigadores– son las células progenitoras implicadas en regenerar la mucosa epitelial las que modulan la producción de los factores mitogénicos.  El proceso es el siguiente: cuando se produce un daño grave, la lesión de las células progenitoras conduce a la inflamación del tejido; esto frena la producción de factores mitogénicos y, en consecuencia, la proliferación de células madre y la consiguiente regeneración de la mucosa.

“Para nosotros es una novedad esta comunicación entre, al menos, cuatro tipos celulares distintos: las células progenitoras, que se diferencian para formar la mucosa epitelial; las células que secretan los factores mitogénicos; las células inflamatorias; y las células madre intestinales en sí mismas”, afirma Djouder. “Esta comunicación debe estar muy bien controlada, para que el tejido responda adecuadamente a las agresiones”.

“Que las células progenitoras se comuniquen con las células inflamatorias y coordinen la tasa de proliferación de las células madre intestinales es fascinante”, añade.

Djouder pone especial énfasis en la nueva función que, según han observado, tienen las células progenitoras: “Nuestro estudio sugiere que las células progenitoras no son simples espectadoras en el proceso de regeneración epitelial, sino que tienen un papel activo y de gran importancia en las decisiones que toman las células madre intestinales en la regeneración. Las células progenitoras explican a las células madre intestinales cuándo y cómo dividirse, y por consiguiente, controlan su auto regeneración”.

Reducir efectos secundarios de la radioterapia

¨Este estudio nos ha permitido entender mejor la cooperación celular, con el fin de abrir puertas a la reducción de efectos adversos en los tratamientos tradicionales contra el cáncer”, dicen Chaves-Pérez y Santos-de-Frutos, primeras autoras de este trabajo.

El grupo ha confirmado también resultados observados en trabajos anteriores: el oncogén c-MYC tiene un papel fundamental en la regeneración. Debido al daño producido por la radiación, y al incremento de c-MYC en las células progenitoras, aumenta la inflamación en el intestino y se reducen los niveles de proteínas mitogénicas; sin embargo, eliminando o inhibiendo c-MYC el proceso se revierte: la inflamación se reduce, aumentan los factores mitogénicos y mejora la regeneración intestinal durante el daño grave.

“Nuestros datos muestran un papel inesperado de las células progenitoras en el control de las señales inflamatorias y de la producción de factores mitogénicos, esenciales para mantener la proliferación de las células madre intestinales y la regeneración del tejido”, escriben los autores.

El hallazgo, afirman, supone abrir una nueva vía en la investigación de cómo contrarrestar los efectos secundarios de agentes genotóxicos como la radiación o la quimioterapia utilizados durante el tratamiento del cáncer gastrointestinal.

El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo para el Desarrollo Regional, la Comunidad de Madrid y la Asociación Española Contra el Cáncer. Santos-de-Frutos cuenta con una Ayuda Predoctoral de la Asociación Española Contra el Cáncer en Madrid.

Artículo de referencia:

Transit-amplifying cells control R-spondins in the mouse crypt to modulate intestinal stem 2 cell proliferation. Almudena Chaves-Pérez1, Karla Santos-de-Frutos et al. (Journal of Experimental Medicine).

DOI: 10.1084/jem.20212405

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