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Nature Aging. El envejecimiento se acelera y la vida se acorta en animales cuyas células ‘creen’ tener demasiados nutrientes, pese a llevar una dieta normal

07.06.2024

Colabora con el CNIO

Ana Ortega-Molina, primera autora y actualmente investigadora en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, y Alejo Efeyan, autor senior, del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del CNIO. Crédito: / CNIO. Ana Ortega-Molina, primera autora y actualmente investigadora en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, y Alejo Efeyan, autor senior, del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del CNIO. Crédito: / CNIO.

Las células reciben la señal de que tienen un exceso de nutrientes, y eso hace que órganos como el páncreas, el hígado y los riñones funcionen mal y se inflamen.

Es un hallazgo de investigadores del CNIO que se publica en Nature Aging. Propone que actuando solo sobre la inflamación se pueden aliviar los síntomas y aumentar la supervivencia.

Los estudios se han realizado en modelos animales, pero la comparación de sus procesos moleculares con muestras de sangre de personas septuagenarias indica que se pueden extrapolar al envejecimiento humano.

Ante una población que envejece a un ritmo acelerado es fundamental comprender qué pasa en el organismo con el paso del tiempo, a escala molecular. Se sabe que en muchos procesos interviene el complejo de proteínas mTOR, un agente clave en múltiples funciones del organismo y en especial en el metabolismo.

Un nuevo trabajo halla ahora en modelos animales que cuando la actividad de mTOR aumenta, pero solo de forma moderada, el envejecimiento se adelanta, y la duración de la vida de los animales puede acortarse hasta en un 20%.

Dado el papel central de mTOR en el metabolismo, esta investigación da pistas para entender por qué enfermedades relacionadas con el envejecimiento aparecen o empeoran en personas con alto índice de masa corporal, un indicador relacionado con la obesidad y la inflamación. También aporta información sobre por qué la restricción calórica –un tipo de dieta asociada a una mayor longevidad en animales– puede favorecer el envejecimiento saludable, ya que ciertos genes que se activan al restringir la ingesta de nutrientes interaccionan con mTOR.

Además, se crea una nueva herramienta de investigación “para estudiar la relación entre el aumento de nutrientes y el envejecimiento de distintos órganos”, señala el autor principal Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

El estudio se publica en Nature Aging. Su primera autora es Ana Ortega-Molina, que actualmente dirige su laboratorio de Metabolismo en Cáncer y Envejecimiento en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, (CBM), y colaboran en él Rafael de Cabo, del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA), en Bethesda, EE. UU., Consuelo Borrás y Daniel Monleón, de la Universitat de València, y María Casanova-Acebes, jefa del grupo Inmunidad del Cáncer en el CNIO.

Envejecimiento prematuro en animales que ‘creen’ comer más

La actividad del complejo de proteínas mTOR se regula en función de la cantidad de nutrientes disponibles en la célula. Los autores de este estudio idearon un sistema para engañar a mTOR, y poder así regular su actividad a voluntad en modelos animales.

El interior de las células es un continuo ir y venir de señales químicas, que se transmiten gracias a las proteínas (desde luego las células también se comunican entre sí, con señales intercelulares). El complejo de proteínas mTOR es un agente clave en la gran autopista de comunicación celular implicada en el aprovechamiento de la energía, el metabolismo de la célula. También se sabe que mTOR influye en la longevidad, aunque aún no se entiende bien cómo.

Para manipular a voluntad la actividad de mTOR el equipo del CNIO se centró no en el propio mTOR, sino en la proteína que debe enviarle la señal indicadora de la cantidad de nutrientes disponibles en la célula. Los investigadores modificaron genéticamente esta proteína para lograr que mintiera, y enviara a mTOR la señal de que hay en la célula más nutrientes de los que hay en realidad.

Así, la vía de señales químicas de mTOR se activa como si los animales estuvieran comiendo más, aunque en realidad su alimentación no varíe.

Cuando los animales con esta proteína, que engaña a mTOR, alcanzan la madurez, el funcionamiento de las células empieza a fallar y se detectan síntomas característicos del envejecimiento: la piel se vuelve más fina y aparecen daños en el páncreas, el hígado, los riñones y otros órganos. Las células del sistema inmunitario acuden a repararlos, pero se ven sobrepasadas por la cantidad de daño, se acumulan y, en lugar de reparar, desencadenan una inflamación que incrementa aún más los problemas en esos órganos.

El resultado de ese círculo vicioso es que el tiempo de vida de estos animales en que mTOR trabaja más de lo normal se acorta en un 20%, lo que en la escala humana equivaldría a unos 16 años.

En el estudio se buscó cortar ese círculo bloqueando la respuesta inmunitaria que causa la inflamación. El daño de los órganos mejoraba entonces lo suficiente como para ganar lo que en humanos serían unos años de vida.

Por ello los autores afirman que actuar sobre la inflamación crónica es “una potencial medida terapéutica que controle el deterioro de la salud”, dice Ortega-Molina

Resultados extrapolables a humanos

Lo que ocurre al actuar sobre la información que recibe mTOR, simulando un exceso de nutrientes, recuerda a un cambio propio del envejecimiento natural. El grupo del CNIO comparó su modelo con colonias de ratones que envejecen naturalmente, tanto propias como del del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA).

Por ejemplo, la actividad de los lisosomas, que son los orgánulos con que la célula elimina y recicla sus deshechos, se reduce tanto en los animales naturalmente añosos como en los modificados genéticamente. “Cuando hay un exceso de nutrientes resulta lógico que la célula apague la actividad recicladora de los lisosomas, porque este reciclaje se pone en marcha especialmente cuando no hay nutrientes”, aclara Efeyan.

Este descenso en la actividad de los lisosomas también ocurre en el envejecimiento humano, como verificó el grupo de la Universitat de València al contrastar muestras de sangre de personas jóvenes y de personas septuagenarias.

Una nueva herramienta

Más allá de este trabajo, Efeyan considera que este nuevo modelo animal ofrece “un amplio terreno fértil para hacerse más preguntas sobre cómo el aumento de nutrientes, o su señalización, facilita procesos en los distintos órganos que permitan entender su envejecimiento en particular. O, por ejemplo, investigar la relación con las enfermedades neurodegenerativas, porque hay cierta inflamación en el sistema nervioso central. Es una herramienta que podrá usar mucha más gente”.

Financiación

Este trabajo ha recibido financiación, entre otros, del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Agencia Española de Investigación, la Agencia Europea de Investigación, los fondos de Desarrollo Regional Europeo, la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer, la Fundación “la Caixa”, una beca de Investigación Oncológica Olivia Roddom, y el Programa de Investigación Intramural del Instituto de Investigación del Envejecimiento (NIA). Yurena Vivas, una de las autoras, es beneficiaria de un contrato Amigos/as del CNIO, financiado por la Fundación Domingo Martínez.

Artículo de referencia

Ana Ortega-Molina, Cristina Lebrero-Fernández, Alba Sanz, Miguel Calvo-Rubio, Nerea Deleyto-Seldas, Lucía de Prado-Rivas, Ana Belén Plata-Gómez, Elena Fernández-Florido, Patricia González-García, Yurena Vivas-García, Elena Sánchez García, Osvaldo Graña-Castro, Nathan L Price, Alejandra Aroca-Crevillén, Eduardo Caleiras, Daniel Monleón, Consuelo Borrás, María Casanova-Acebes, Rafael de Cabo, Alejo Efeyan. “A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan”. Nature Aging, 2024.

DOI: https://doi.org/10.1038/s43587-024-00635-x

 

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