Boletín Amigos/as del CNIO 44

Queridos Amigos y Amigas del CNIO, Hemos iniciado este nuevo curso de la mejor manera posible: publicando resultados que nos permiten seguir avanzando en el conocimiento acerca del cáncer, y sobre cómo prevenirlo y tratarlo. Investigar es la razón de ser del CNIO, así que no puedo sino empezar esta columna hablándoos de estos trabajos. Uno de los descubrimientos más recientes tiene que ver con la identificación de un nuevo gen candidato de predisposición a desarrollar cáncer de mama, logrado por nuestra Unidad de Cáncer Familiar del CNIO. En otra publicación, esta vez de mi propio grupo, demostramos que el tratamiento de la fibrosis pulmonar, una condición de riesgo para desarrollo de cáncer de pulmón, debe centrarse en los telómeros de un tipo de células muy específico: los neumocitos alveolares tipo II, las células responsables de regenerar el tejido pulmonar. Además, un equipo del Grupo de División Celular y Cáncer y de la Unidad de Cáncer Familiar ha analizado en profundidad el caso excepcional de una persona que ha sobrevivido a 12 tumores. Se trata de un caso que está proporcionando gran cantidad de información relevante incluso para la clínica, porque abre nuevas vías para avanzar en el diagnóstico precoz y la inmunoterapia en cáncer. Podéis leer otros descubrimientos cuando menos igual de interesantes en la sección de trabajos científicos de este boletín. También quisiera resaltar uno de los eventos más importantes del año para nuestro centro, el que organizamos anualmente con motivo del Día Mundial de la Investigación del Cáncer, que se celebra cada 24 de septiembre. En esta ocasión hemos vuelto a realizarlo de forma presencial en Caixaforum, y ha tratado sobre la inmunoterapia, hoy una de las grandes promesas contra el cáncer. Los oncólogos Luis Paz-Ares, jefe de la Unidad de Cáncer Pulmón del CNIO, y Antonio Pérez-Martínez, jefe de Hemato-Oncología Infantil del Hospital La Paz, y muy pronto también líder de una nueva Unidad de Cáncer Pediátrico en el CNIO, explicaron cómo la inmunoterapia ha pasado de ser una línea de investigación casi marginal, a concentrar un gran número de ensayos clínicos. Ambos dejaron patente que seguir avanzando en la investigación actual en este campo será crucial para los tratamientos del mañana. En el acto pudimos saludar a varios Amigos y Amigas del CNIO, incluidas asociaciones de pacientes Amigas del CNIO. Además de agradeceros el haber venido, me gustaría -especialmente tras el día contra el cáncer de mama, celebrado hace unas semanas- poner en valor el excepcional trabajo que realizáis: mi más sincera enhorabuena. Fue emocionante igualmente la participación en nuestro acto por el Día Mundial de la Investigación del Cáncer de José Ruiz, alcalde de Torreperogil (Jaén). Torreperogil es un pueblo en los cerros de Úbeda, con olivares, cultivo de cereal, viñedos y un paisaje que siempre llama a volver. Pero Torreperogil es también, ante todo, el primer ayuntamiento Amigo del CNIO. Todos los habitantes han decidido apoyar nuestra investigación, una iniciativa que nos admira y que agradecemos enormemente. Durante su intervención José Ruiz lanzó una gran propuesta: crear una Red de Ayuntamientos Amigos del CNIO. Es un guante que recojo encantada, y que espero que acabe haciéndose realidad. Será una manera excelente de ampliar la comunidad de Amigos/as a la que pertenecéis, y que supone un gran apoyo para nuestro centro. No olvido mencionar la última convocatoria del Programa Internacional de Contratos Amigos/as del CNIO, mediante la que hemos lanzado nueve plazas más este año para retener talento joven en España, y cuya convocatoria acabamos de cerrar. Estos jóvenes se van a sumar a los 26 que se han incorporado a lo largo de los últimos años al CNIO, para trabajar durante dos años. Finalmente comparto con vosotros una bonita iniciativa que acabamos de poner en marcha, relacionada con nuestro programa CNIO Arte, que ya conocéis. Hemos creado el programa CNIO Artistic Residences, en colaboración con la FECYT, para promover la cooperación entre arte e investigación mediante becas a artistas en la etapa intermedia de su carrera. Sin duda, esto ayudará a divulgar la importancia de la ciencia y de la investigación del CNIO. Me despido haciéndoos partícipes de una gran novedad: el inicio de un ambicioso programa de grandes donaciones al que hemos llamado Programa de Proyectos Amigos/as del CNIO. Lo hemos lanzado con una importante donación de la Fundación Humanismo y Ciencia, destinada a investigar la relación entre la fibrosis renal y los telómeros. Gracias a este programa pretendemos impulsar y promover las grandes donaciones a través de filántropos/as, de fundaciones o de empresas. Gracias de nuevo por vuestro apoyo en nuestro trabajo diario contra el cáncer. Maria A. Blasco Directora

Ana María trabaja en la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama. Su proyecto está relacionado con la búsqueda de nuevas terapias para el cáncer de mama, el cáncer más común entre las mujeres. “Estoy investigando con organoides tumorales derivados de pacientes con cáncer de mama metastásico, con el objetivo de encontrar terapias mejor dirigidas y personalizadas para pacientes con tumores avanzados de tipo triple negativo (TNBC) y hormono positivos”, relata la investigadora.

El interés de Ana María por la investigación del cáncer comenzó cuando estaba en la escuela secundaria, pensando qué hacer con su vida. Empezó a sentir curiosidad por el cáncer, ya que era tan común en la sociedad. En la universidad estudió biología y desde ese momento supo que quería dedicarse a la investigación sobre el cáncer.

Ana María explica: “Solicité entrar en el programa de contratos Amigos/as del CNIO porque empecé a trabajar con Eva Ciruelos, oncóloga del Hospital 12 de Octubre, como investigadora postdoctoral entre el CNIO y el hospital. En ese rol, yo era el nexo entre la investigación de laboratorio que se hacía en el CNIO y los oncólogos. Cuando me enteré de que había una posibilidad de trabajar directamente en el CNIO, solicité el puesto. El haber conseguido acceder a este contrato me ha brindado una excelente oportunidad al desempeñar mi trabajo rodeada de excelentes profesionales y medios, con un objetivo muy importante, la búsqueda de nuevos tratamientos contra los tumores metastásicos de mama”.

Esta investigadora realizó su doctorado en linfomas, pero después se centró en el cáncer de mama en un proyecto de investigación básica. Su principal interés ahora radica en la investigación traslacional, es decir, aquella cuyos resultados se trasladan más rápidamente a la clínica y en consecuencia, a los pacientes. El CNIO, a diferencia de muchos otros centros en España, cuenta no sólo con excelentes laboratorios de investigación básica, sino también con grupos y unidades de investigación clínica y traslacional punteras con los que se pueden construir colaboraciones sólidas.

Ana María está muy agradecida a los Amigos/as del CNIO por el apoyo a estos contratos, gracias a los cuales ella puede avanzar en su proyecto de investigación, y también quiere dar un agradecimiento muy especial a l@s pacientes que colaboran a través de sus hospitales en la cesión de muestras, bien a través de biopsias o muestras de sangre, que sin duda suponen una parte muy importante en los avances científicos.

Science Advances. El caso excepcional de una persona que ha sobrevivido a 12 tumores abre nuevas vías de diagnóstico precoz e inmunoterapia en cáncer, aseguran investigadores del CNIO El estudio de este singular caso abre, según Marcos Malumbres, jefe del grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), “un camino para detectar células con potencial tumoral con mucha antelación a las pruebas clínicas y al diagnóstico por imagen; y también una novedosa vía para estimular la respuesta inmune frente a un proceso cancerígeno”. Uno de los hechos que más intrigó al equipo investigador fue que los cinco cánceres agresivos desarrollados desaparecieron con relativa facilidad. Su hipótesis es que “la producción constante de células con alteraciones ha generado en el paciente una respuesta defensiva crónica contra estas células, y eso ayuda a que los tumores desaparezcan. Pensamos que esto puede ser útil para otros pacientes: potenciando su respuesta inmune les ayudaríamos a frenar el desarrollo tumoral”, explica Malumbres. El descubrimiento de que el sistema inmunitario es capaz de desatar una respuesta defensiva contra las células con un número erróneo de cromosomas es, según este investigador del CNIO, “uno de los aspectos más importantes de este estudio, que puede abrir nuevas opciones terapéuticas en el futuro”. El 70% de los tumores humanos tienen células con un número de cromosomas anómalo.

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Cancers. Un estudio de la Unidad de Cáncer Familiar del CNIO ayuda a identificar un nuevo gen candidato de predisposición a cáncer de mama La Unidad Clínica de Cáncer Familiar del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) acaba de confirmar la identificación de un nuevo gen candidato, que aumentaría el riesgo de padecer cáncer de mama en 2.5 veces respecto a la población general. Los investigadores han analizado muestras de casi 2000 pacientes de cáncer de mama en España, en los que no se había encontrado alteración en el resto de genes conocidos. Identificar los genes que predisponen al cáncer de mama es importante para mejorar la prevención, el tratamiento y el seguimiento, tanto de los pacientes como de sus familiares.

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Nature Communications. El tratamiento de la fibrosis pulmonar debe centrarse en los telómeros de las células que regeneran los pulmones, indica un nuevo trabajo de investigadores del CNIO. El Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), liderado por Maria A. Blasco, estrecha el cerco sobre exactamente qué células dan origen a la fibrosis, cuando sufren las alteraciones debidas al proceso de envejecimiento: se trata de los neumocitos alveolares tipo II, las células responsables de regenerar el tejido pulmonar. “Si logramos curar la fibrosis pulmonar, será la primera vez que consigamos curar una enfermedad tratando el envejecimiento”, explica Blasco. La fibrosis pulmonar es una enfermedad asociada al envejecimiento. El nuevo trabajo demuestra que aparece cuando las células responsables de regenerar el tejido pulmonar, los neumocitos alveolares tipo II, tienen telómeros cortos.

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Journal of Experimental Medicine. Investigadores del CNIO descubren mecanismos clave para mejorar la regeneración intestinal y paliar los efectos secundarios de la radioterapia Los investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) identifican mecanismos celulares y moleculares esenciales para la regeneración de la mucosa intestinal, y proponen una forma de estimular el proceso cuando falla ante un daño grave, como el provocado por la radioterapia. El hallazgo abre una nueva vía en la investigación para contrarrestar los efectos secundarios de la radioterapia y la quimioterapia en pacientes con cáncer gastrointestinal.

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Journal of Advanced Research. Investigadores del CNIO identifican vulnerabilidades crípticas en una oncoproteína clave para el desarrollo de nuevos fármacos contra el cáncer. El grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Iván Plaza Menacho, ha logrado identificar detalles estructurales y dinámicos en el mecanismo de acción de estos inhibidores, desconocidos hasta el momento. Estos resultados permitirán el diseño y desarrollo de nuevos fármacos que puedan acoplarse aún mejor a estas situaciones, y se trasladen a un tratamiento más eficaz y personalizado de pacientes con tumores originados por alteraciones en RET, que es una proteína receptora con actividad tirosina quinasa.

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Molecular Cell. Desvelada la estructura de la proteína RAF1, un paso clave para crear nuevos fármacos contra el cáncer de pulmón Los grupos de Mariano Barbacid, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y Guillermo Montoya, de la Universidad de Copenhague, han conseguido determinar la estructura de la proteína RAF1, una diana terapéutica contra los tumores asociados a oncogenes KRAS. Este resultado, que se publica en Molecular Cell, permite identificar vulnerabilidades estructurales en RAF1, lo que hace posible el diseño de fármacos capaces de destruirla. Cada año se producen en España unos 30.000 casos de cáncer de pulmón. Un 10-15% de ellos están causados por mutaciones en oncogenes KRAS, un subgrupo contra el que aún no existen terapias efectivas. “La generación de degradadores de RAF1 representa una opción realista para llevar a la práctica clínica estos resultados experimentales, y poder así combatir estos tumores con nuevas armas terapéuticas en un futuro no demasiado lejano”, afirma Sara García-Alonso, investigadora del CNIO y coautora principal del trabajo.

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La jornada que organizó el centro por el Día Mundial de la Investigación de Cáncer, que se celebra cada 24 de septiembre, tuvo una especial relevancia para todos los que formamos parte de este equipo. La directora científica del CNIO, Maria A. Blasco recordó con motivo de esa celebración que “apoyar la investigación del cáncer para que la palabra cáncer deje de dar miedo, y esto será cuando se puedan curar todos los tipos de cáncer”. De ahí lo importante que es para nosotros vuestro apoyo, el de todos los Amigos y Amigas del CNIO. El tema a tratar, la inmunoterapia, fue todo un acierto, por la importancia que ha cobrado en los tratamientos del cáncer, como demostraron las palabras de los dos principales ponentes de ese día. El oncólogo Luis Paz-Ares afirmó que hace 15 años él pensaba que la inmunoterapia tendría muy poco recorrido en cáncer: «Afortunadamente se ha investigado los mecanismos por los que los tumores son capaces de escapar al control de las defensas del organismo, y eso ha redundado en que, a día de hoy, tengamos terapias que han cambiado la vida de muchas pacientes”, añadió. “En 30 años hemos doblado la supervivencia al cáncer”, dijo este oncólogo; “la investigación de hoy tiene resultados seguros para muchos pacientes del mañana, pero también para pacientes hoy, mediante los ensayos clínicos”. Por su parte, Antonio Pérez-Martínez, jefe de Hemato-Oncología Infantil del Hospital La Paz, pidió más actuaciones en esta área: «El cáncer pediátrico está poco estudiado, a pesar de que es la primera causa de muerte por enfermedad en niños en el mundo desarrollado», resaltó. También fue todo un éxito la celebración de la Noche Europea de los Investigadores e Investigadoras, el 30 de septiembre. Decenas de ciudadanos de todas las edades acuden al centro para convertirse en investigadores por un día. Durante el evento, de nuevo presencial tras dos años desarrollándose virtualmente, los participantes realizan una extracción de ADN, observan células tumorales al microscopio y visualizan cómo se descifra la estructura tridimensional de las proteínas. “Este evento es una oportunidad magnífica para conectar directamente con la sociedad, para que nos conozcan y sepan en qué trabajamos”, resaltó la científica Marisol Soengas, coordinadora de la  Dean’s Office del CNIO, organizadora de esta actividad. Asimismo, queremos resaltar una excelente noticia que se ha producido en las últimas semanas, el reconocimiento con el Premio Nacional de Investigación Santiago Ramón y Cajal, en el área de la biología, al científico Mariano Barbacid, jefe del Grupo de Oncología Experimental de CNIO, por sus aportaciones a la oncología molecular. Barbacid ha sido reconocido por sus contribuciones pioneras en este campo, donde ha alcanzado posiciones de liderazgo mundial, además de contribuir al desarrollo de la investigación en España. Además, en este periodo hemos cerrado la nueva convocatoria para investigadores del Programa de Contratos Amigos/as del CNIO, lo que nos permitirá incorporar el próximo año a más jóvenes a nuestro centro, gracias a vuestro apoyo. Y hemos puesto en marcha la iniciativa CNIO Artistic Residences, un programa que brinda a artistas jóvenes, o que se encuentren en la etapa intermedia de su carrera, la posibilidad de convivir durante medio año con el personal investigador del CNIO, y conocer así de cerca el afán de los científicos y científicas por hacer avanzar la investigación contra el cáncer. El objetivo es que la o el artista seleccionado halle puntos de convergencia con la investigación en el CNIO, y nuevas vías de inspiración. Los beneficios de la posible venta de la obra creada durante esta estancia revertirán en proyectos científicos del centro. CNIO Artistic Residences, organizado con el apoyo de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT), parte de CNIO Arte, la iniciativa pionera que promueve la relación entre arte y ciencia lanzada por el CNIO hace ya cinco años. Ambos programas, CNIO Artistic Residences y CNIO Arte, se basan en la idea de que ciencia y arte pueden inspirarse mutuamente, y son indispensables para interpretar el mundo.

El investigador Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO, acaba de descubrir, junto a su equipo, los mecanismos clave para mejorar la regeneración intestinal y paliar los efectos secundarios de la radioterapia, un trabajo que ha publicado la revista científica Journal of Experimental Medicine. Con ello, se abre una nueva vía en la investigación para contrarrestar los efectos secundarios de la radioterapia y la quimioterapia en pacientes con cáncer gastrointestinal. ¿Qué repercusiones puede tener este hallazgo a corto y medio plazo en los pacientes? Creo que podremos proteger la mucosa intestinal de las duras condiciones y contrarrestar los efectos secundarios causados por la radio o la quimioterapia durante el tratamiento de los cánceres. Esto implica también que, al mismo tiempo, podremos aumentar las dosis de estos tratamientos para que sean más eficaces. ¿Cuál es la importancia de la regeneración intestinal para recuperarse de la radioterapia o quimioterapia? Durante el tratamiento del cáncer el intestino es muy susceptible a los agentes que alteran el ADN, como la radiación y la quimioterapia. Estos tratamientos suelen destruir la arquitectura intestinal y afectan a su capacidad de regeneración y a su función. Por tanto la recuperación intestinal es crucial para mantener la función de este órgano. De ahí que para prevenir estos graves efectos secundarios sea muy importante entender cómo se regenera el epitelio intestinal. ¿En pacientes de qué tipos de cánceres se podrá aplicar este hallazgo y cuándo? Los pacientes que tienen cáncer en las regiones pélvicas, cerca del intestino. Esto incluye cáncer gastrointestinales, de próstata, de cuello de útero, etc. El tratamiento mediante radioterapia podría poner en peligro la homeostasis (que es la capacidad de los seres vivos de mantener su organismo en condiciones físicas estables, por ejemplo de temperatura) de su intestino. Estos pacientes se beneficiarían de nuestros descubrimientos. En este descubrimiento tiene una especial relevancia la comunicación entre los distintos tipos de células. Los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en la regeneración intestinal aún no se conocen del todo. La regeneración intestinal está impulsada principalmente por potentes factores mitógenos -proteínas- que estimulan la proliferación de las células madre intestinales. Según nuestro estudio, que las células madre intestinales regeneren la mucosa depende de la comunicación entre diferentes tipos de células presentes en el tejido intestinal. Hay al menos cuatro tipos celulares diferentes que están estrechamente controlados cuando el intestino recibe una señal dañina: las células progenitoras, implicadas en la regeneración de la mucosa epitelial y que controlan las células que secretan factores mitogénicos; las células inflamatorias; y las propias células madre intestinales. Si un daño grave produce una lesión en las células progenitoras, el tejido se inflama; esto, a su vez, frena la producción de factores mitógenos y, por tanto, la proliferación de las células madre y la consiguiente regeneración de la mucosa. ¿Cómo se puede intervenir en esa comunicación para mejorar la respuesta del intestino a los tratamientos que son agresivos para él? Si intervenimos en esta comunicación, podremos potenciar la regeneración intestinal. Y de hecho, esto es lo que hemos hecho. La radiación ionizante daña el intestino porque una proteína con actividad oncogénica, llamada c-MYC, aumenta en las células progenitoras. Este aumento activa la inflamación en el intestino y afecta gravemente a las células que producen las proteínas mitógenas. Eliminar o inhibir c-MYC revierte todo el proceso, permitiendo una mejor regeneración durante la terapia del cáncer. La inactivación de c-MYC tendría efectos beneficiosos y ayudaría al intestino a estar protegido.

Es jefe de Hemato-Oncología Infantil del Hospital La Paz; investigador principal del Grupo de Investigación Traslacional en Cáncer Infantil, Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital La Paz, y miembro del comité ejecutivo de la Red Europea de Referencia en Trasplante Pediátrico. Este médico e investigador trabaja ahora para trasladar a los niños los resultados de las inmunoterapias en el tratamiento del cáncer en adultos. Con su equipo, ha desarrollado una versión de inmunoterapia celular, con resultados prometedores. Estos tratamientos comienzan con una extracción de sangre para obtener linfocitos T (un tipo de células que nos defienden de todo tipo de amenazas, como infecciones o tumores) y modificarlos con ingeniería genética, para lograr que reconozcan las células cancerosas y las destruyan. Este tipo de enfoques es, según explicaba en una reciente entrevista a EL PAÍS, el futuro de la oncología pediátrica, y ya ha logrado curaciones completas en tumores de la sangre. Desde el inicio de su carrera ha participado en múltiples ensayos clínicos de inmunoterapia avanzada en oncología pediátrica , siete de ellos como promotor. Ha recibido diferentes premios nacionales e internacionales en oncología infantil, como el premio de Investigación Social de la Fundación Caja Madrid; el premio internacional Sanofi My child matters; el premio nacional en Ciencias de la Salud del Ministerio de Defensa (Comandante Fidel Pagés Miravé); o el premio al mejor proyecto nacional del cáncer infantil de la Asociación Española Contra el Cáncer.