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Publicaciones CNIO, Año 2016

Cell Reports

Investigadores del CNIO hallan un mecanismo para revertir la resistencia a antiangiogénicos

Madrid, 9 de junio, 2016

Los fármacos antiangiogénicos son de los más utilizados en el tratamiento del cáncer pero la mayoría de los pacientes desarrollan resistencia

La adición de un antidiabético (la fenformina) elimina la resistencia a un tipo de antiangiogénicos (denominados TKIs)

Los autores del descubrimiento preparan ya un ensayo clínico con pacientes

La Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) acaba de publicar un importante hallazgo relacionado con los antiangiogénicos, los fármacos más utilizados en el tratamiento del cáncer. En un paper publicado en Cell Reports describen un mecanismo de resistencia a estos compuestos y, lo que es más importante, una vía para combatirlo. Trabajando con ratones con cáncer de mama y pulmón, han observado que la adición de un antidiabético a los antiangiogénicos inhibe el crecimiento tumoral hasta en un 92%.

La resistencia a los fármacos antiangiogénicos es un problema común en los tumores epiteliales y especialmente preocupante si se tiene en cuenta que son de los agentes más utilizados en el tratamiento del cáncer, ya que se emplean contra los carcinomas de mama, pulmón, ovario, colorrectales, riñón o hígado, entre otros.

Los inhibidores de la tirosín quinasa (TKIs) forman parte de la familia de los antiangiogénicos. El nintedanib –un TKI con resultados hasta ahora superiores a los antiguos sorafenib o sunitinib- acaba de recibir la aprobación para el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado por la FDA y la EMEA. Por eso, “es importante definir los mecanismos de resistencia adquirida a los TKIs”, según los autores de este trabajo, con el fin de prolongar el tiempo durante el cual el paciente se beneficia.

CAMBIOS EN EL METABOLISMO CELULAR

El desarrollo de los tumores está soportado por vasos sanguíneos anormales que causan una disminución del oxígeno (hipoxia) en estos tejidos. La falta de oxígeno desencadena un cambio en el metabolismo celular. Es el conocido efecto Warburg, por el cual las células tumorales consumen hasta 20 veces más cantidad de glucosa que las normales, prescindiendo así de los motores habituales de las células: las mitocondrias.

El tratamiento con TKIs impide el metabolismo descontrolado de glucosa en las células tumorales, según las observaciones de Miguel Quintela-Fandino, jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del CNIO, y su equipo. Esto, que debería provocar la muerte por inanición de las células cancerígenas, no siempre tiene el efecto letal deseado. Muchos tumores resisten. ¿Cómo? Cambiando la fuente de energía y volviendo a la respiración mitocondrial, tal y como detalla este trabajo. 

Pero en este mecanismo adaptativo necesario para la supervivencia del tumor, los investigadores del CNIO han descubierto también una oportunidad para atacar a las células cancerígenas. 

UN ANTIDIABÉTICO CONTRA EL CÁNCER

“Cuando una fuente energética (la glucólisis) se limita farmacológicamente, los tumores se vuelven vulnerables a la inhibición de otra (metabolismo mitocondrial)”, señalan los autores en las páginas de Cell Reports. Así que pusieron a prueba esta hipótesis en ratones con cáncer de mama a los que trataron con el TKI nintedanib, comprobando que el uso de glucosa descendía considerablemente en las células tumorales a la vez que aumentaba la presencia de metabolitos de la respiración mitocondrial.

Después, añadieron al régimen farmacológico de estos roedores un bloqueador mitocondrial (el antidiabético fenformina) y observaron cómo se inhibía el crecimiento tumoral hasta en un 92%, sobre todo cuando se administraba la fenformina después –en lugar de hacerlo a la vez– de tratar a los animales con TKIs. 

Este efecto, al que han denominado “letalidad metabólica sintética”, también se produjo con combinaciones de otros TKIs (regorafenib) y otros bloqueadores mitocondriales (ME344). Y se observó también en modelos de cáncer de pulmón, en donde este tratamiento prolongó la supervivencia media de los ratones más de un 40%.

Lo más interesante de este proyecto es que tiene una aplicación inmediata. “La fenformina fue retirada del mercado debido a una rara complicación que producía en los pacientes diabéticos. No obstante, en pacientes no diabéticos el fármaco es inocuo”, señala Quintela. Su grupo lanzará a lo largo del próximo semestre un ensayo clínico independiente en el que “los pacientes recibirán esta combinación sinérgica, para estudiar la reversión de la resistencia a los antiangiogénicos”.

Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Sanidad español, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación Rosae, Avon España, la Fundación “La Caixa” y Boehringer-Ingelheim.


Los autores del trabajo, de izquierda a derecha: Miguel Quintela-Fandino, Maria J. Bueno, Ivana Zagorac y Silvana Mourón. / CNIO

Artículo de referencia:

Targeting tumor mitochondrial metabolism overcomes resistance to antiangiogenics. Paloma Navarro, Maria J. Bueno, Ivana Zagorac, Tamara Mondejar, Jesus Sanchez, Silvana Mourón, Javier Muñoz, Gonzalo Gómez-López, Veronica Jimenez-Renard, Francisca Mulero, Navdeep S. Chandel, Miguel Quintela-Fandino. Cell Reports (2016). DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.052

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