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Nature Communications

Investigadores del CNIO hallan los primeros indicadores de pronóstico para el cáncer de mama más agresivo

Madrid, 29 de agosto, 2018

Han identificado seis proteínas quinasas cuyo estado funcional predice la evolución del cáncer de mama triple negativo

El trabajo muestra que las pacientes en que las seis quinasas están inactivas tienen una alta probabilidad de curarse. En cambio, si cualquiera de estas quinasas está activa el riesgo de recaída se multiplica por diez

Contra algunas de estas quinasas ya hay fármacos en uso. Tras estudiar (en modelos animales) la efectividad de varias combinaciones de fármacos y ponerla en relación al estado funcional de las seis quinasas, se han hallado combinaciones con una "prometedora actividad antitumoral", escriben los autores en Nature Communications

El cáncer de mama menos común, pero también más agresivo y más difícil de tratar, es el llamado triple negativo. En este cáncer no ha sido posible identificar marcadores que permitan clasificar a las pacientes según su pronóstico, o su probabilidad de responder a un tratamiento u otro. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) publican ahora en Nature Communications una clasificación exitosa de pacientes de cáncer de mama triple negativo, que por primera vez discrimina a las que se curan de las que podrían recaer. También identifica nuevas dianas farmacológicas, y apunta a que en pacientes con estas dianas podrían ser efectivos tratamientos combinados con fármacos ya existentes.

En concreto, se han identificado seis proteínas quinasas cuyo estado funcional predice la evolución del cáncer de mama triple negativo. Además, los investigadores han hallado la manera de que el estudio de estas proteínas pueda hacerse en los hospitales, de forma que en el futuro sea una prueba clínica tan habitual como lo es hoy el análisis del perfil genético de cualquier tumor.


Tejido mamario de una paciente con recaída y que presenta los marcadores de fosforilación activos (izquierda; color marrón intenso), frente al tejido procedente de una paciente sin recaída y que no presenta estos marcadores activos (derecha). /CNIO

"Hasta ahora no ha sido posible establecer una relación entre la presencia de determinadas mutaciones en cáncer de mama triple negativo y un pronóstico, o la respuesta a fármacos", explica el oncólogo Miguel Ángel Quintela, director de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del CNIO y autor principal del trabajo que ahora se publica. "Nosotros demostramos por primera vez que la proteómica puede ser usada para predecir la evolución del cáncer de mama triple negativo, y para seleccionar combinaciones de parejas de fármacos candidatos a ensayos clínicos".

De la genómica a la proteómica

Décadas de investigación en genómica del cáncer han logrado identificar, en muchos cánceres, mutaciones genéticas dominantes que determinan la progresión del tumor y guían el diseño de tratamientos personalizados. Estas terapias dirigidas contra la biología específica de cada tumor, más eficaces que la quimioterapia convencional, son en gran parte responsables de los avances de los últimos años en el tratamiento del cáncer.

Pero el cáncer de mama triple negativo se debe a numerosas mutaciones, que actúan conjuntamente y en combinaciones únicas para cada paciente. No ha sido posible, por ahora, hallar mutaciones genéticas dominantes que sirvan como indicador de pronóstico o de respuesta a fármacos.

Como explican los investigadores en Nature Communications, "si bien los estudios basados en la genética han proporcionado un conocimiento sin precedentes acerca del cáncer de mama y sus subtipos, en el cáncer de mama triple negativo esta novedosa información ha revelado una gran heterogeneidad que ha impedido, hasta ahora, definir factores pronósticos o predictivos. [Este hecho] hace que la quimioterapia convencional siga siendo la principal opción terapéutica en el cáncer de mama triple negativo".

Por eso "sería de gran interés" en este tipo de cáncer un sistema de clasificación asociado a opciones terapéuticas diversas, escriben los autores.

Con este objetivo los investigadores del CNIO optaron por analizar no los genes implicados en el cáncer de mama triple negativo, sino su producto: las proteínas cuya síntesis ordenan esos genes. Su hipótesis fue que las numerosas alteraciones genéticas de los pacientes podrían traducirse en patrones reconocibles de los estados funcionales -la activación o no- de todas las proteínas del tumor, su proteoma.

Tuvieron éxito. En muestras de tumores de 34 pacientes los investigadores buscaron las marcas bioquímicas de la activación de las proteínas del tumor; hallaron más de dos millones, pero con la ayuda de sofisticadas herramientas bioinformáticas detectaron que, entre todas estas señales, hay una combinación precisa que se da solo en las pacientes que recaen. La activación de estas proteínas se hace a través de las quinasas -que son a su vez proteínas-, así que el paso siguiente fue encontrar las quinasas de las que depende ese patrón específico.

Finalmente el análisis identificó a las seis quinasas responsables del patrón de activación característico del proteoma de las pacientes que recaen.

Seis quinasas informan sobre probabilidad de recaída

Así pues, ahora se sabe que estas seis quinasas juegan un papel clave en el cáncer de mama triple negativo. Algunas habían sido estudiadas antes, pero hasta ahora "no había ninguna razón para fijarse en ellas", explica Quintela.

La validación de los resultados con 170 pacientes confirmó el valor de las seis quinasas como marcador. Aquellas pacientes en que ninguna de estas proteínas estaban activas tenían un 95% probabilidad de curarse, o al menos de no haber recaído doce años después del tratamiento. En cambio bastaba con que solo una de las seis quinasas estuviera activa para que el riesgo de recaída se multiplicara por diez.

Estas seis quinasas se pueden inhibir farmacológicamente, y contra algunas de ellas ya hay fármacos en uso. Es más, para probar la relevancia clínica de su hallazgo los investigadores estudiaron en xenoinjertos, y en xenoinjertos derivados de pacientes -tumores procedentes de pacientes trasplantados a ratones-, la actividad antitumoral de 15 combinaciones distintas de fármacos, y la relacionaron con el perfil de activación de las seis quinasas.

Hallaron combinaciones en que se consiguió una "prometedora actividad antitumoral", escriben en Nature Communications. En concreto, 15 combinaciones en diez modelos diferentes -150 situaciones- lograron un efecto terapéutico superior al de la suma de los efectos terapéuticos de cada fármaco por separado en el 99.3% de los casos.

Hacia una nueva prueba clínica sobre activación de las quinasas

El análisis del estado funcional de las proteínas no puede hacerse hoy de manera rutinaria en los hospitales, pero los autores han traducido los patrones de activación de las quinasas a indicadores de inmunohistoquímica, que sí pueden analizarse fácilmente en los hospitales. El objetivo es que el estudio de las seis quinasas identificadas sea en el futuro una prueba clínica tan habitual como lo es hoy el análisis del perfil genético de cualquier tumor.

Actualmente los investigadores se centran en "validar estos marcadores en otros estadíos de su enfermedad, estandarizar las determinaciones de las quinasas a modo de test diagnóstico y en organizar ensayos clínicos utilizando las combinaciones terapéuticas descritas en este trabajo en pacientes con enfermedad avanzada", señala Quintela.

Este trabajo ha contado con financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), el Ministerio de Ciencia Innovación y Universidades, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), la Fundación 'la Caixa', la Unión Europea, la Netherlands Organisation for Scientific Research (NWO) y Cris Cancer.

Artículo de referencia:

In vivo phosphoproteomics reveals kinase activity profiles that predict treatment outcome in triple-negative breast cancer. Ivana Zagorac, Sara Fernandez-Gaitero, Renske Penning, Harm Post, Maria J. Bueno, Silvana Mouron, Luis Manso, Manuel M. Morente, Soledad Alonso, Violeta Serra, Javier Muñoz, Gonzalo Gómez-López, Jose Francisco Lopez-Acosta, Veronica Jimenez-Renard, Albert Gris-Oliver, Fatima Al-Shahrour, Elena Piñeiro-Yañez, Jose Luis Montoya-Suarez, Juan V. Apala, Amalia Moreno-Torres, Ramon Colomer, Ana Dopazo, Albert J.R. Heck, Maarten Altelaar, Miguel Quintela-Fandino (Nature Communications 2018). DOI:10.1038/s41467-018-05742-z

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