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Publicaciones CNIO, Año 2017

Nature Communications

Identificado un nuevo mecanismo que protege frente al glioblastoma

Madrid, 18 de diciembre, 2017

Los autores han descubierto una nueva proteína, llamada RanBP6, que posee actividad supresora de tumores a través de la modulación de la expresión de EFGR

La reconstitución de RanBP6 en modelos de ratón en los que se habían implantado células de paciente provoca la reducción del crecimiento de este tumor

Un grupo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha identificado una proteína llamada RanBP6 como nuevo regulador de EGFR, un factor relacionado con distintos carcinomas. En un trabajo publicado en Nature Communications, muestran que silenciar RanBP6 favorece el crecimiento del glioblastoma al estimular la expresión de EFGR. Es más, la reconstitución de RanBP6 frenó el crecimiento del tumor en modelos de ratón en los que se habían implantado líneas celulares humanas que carecían de esta proteína. Los autores señalan que estos hallazgos podrían tener “implicaciones clínicas importantes”.

Los tumores cerebrales malignos representan alrededor del 3% de los casos de cáncer y cada año se diagnostican unos 100.000 nuevos casos en el mundo. El glioblastoma es el tumor más frecuente y más letal del sistema nervioso central en adultos. Tras una década de investigación, ha quedado patente la complejidad del genoma del glioma pero aún se desconoce el significado funcional de la inmensa mayoría de las alteraciones genéticas identificadas.

El Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve-Ballesteros, dirigido por Massimo Squatrito, en colaboración con el laboratorio de Ingo Mellinghoff en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de Nueva York (EEUU), ha descubierto un nuevo mecanismo que contribuye a prevenir el desarrollo del glioblastoma.  

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) desempeña un papel crucial en el desarrollo normal y, también, en el cáncer. EGFR es uno de los primeros receptores vinculados al cáncer en humanos y es una importante diana terapéutica en oncología. La activación aberrante de EGFR en cáncer estimula el crecimiento tumoral, un fenómeno que se atribuye normalmente al aumento en el número de copias del gen o a mutaciones que incrementan su función. Sin embargo, también podría deberse a fallos en los sistemas que lo regulan.

Bárbara Oldrini, del CNIO, y Wan-Ying Hsieh, del MSKCC, primeros autores del trabajo, han descubierto una nueva capa dentro de la compleja regulación de EGFR. Se trata de una proteína (RanBP6) que no se había descrito hasta la fecha y que modula la expresión de EGFR. RanBP6 es miembro de la familia de las importinas y, según han demostrado los autores, regula la importación al núcleo de otra molécula, STAT3. Cuando se silencia RanBP6, la importación de STAT3 disminuye y esto aumenta la expresión de EGFR. 

“Nuestro trabajo muestra por primera vez que STAT3 es un inhibidor directo de la expresión de EGFR. Creo que esto tiene implicaciones clínicas importantes ya que actualmente se está investigando con inhibidores de STAT3 para el tratamiento del glioblastoma y otros tumores y la inhibición de STAT3 podría causar un efecto indeseado, la activación de EGFR”, señala Massimo Squatrito, principal autor del estudio.

Él y sus colegas analizaron muestras de un grupo de pacientes con glioblastoma y observaron que en algunos de ellos RanBP6 estaba silenciado. Después, generaron modelos de ratón en los que el bloqueo de esta proteína favorecía el crecimiento tumoral al estimular la expresión de EGFR. Además, los autores comprobaron cómo la reconstitución de RanBP6 en células de pacientes frenaba el crecimiento del tumor en modelos murinos.

“Estos resultados proporcionan un ejemplo de desregulación de EGFR en cáncer a partir de la alteración de los componentes de su vía de importación nuclear. Hemos identificado un nuevo vínculo entre esta vía y otras vías de señalización claves en cáncer, lo cual invita a realizar un estudio más profundo ahora que los inhibidores de transportadores nucleares se están probando como posibles tratamientos oncológicos”, explica Oldrini.

Este trabajo ha sido financiado por la Fundación Seve Ballesteros, la Sociedad de Tumores Cerebrales de Estados Unidos, Los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH), la Fundación para la Investigación del Cáncer Geoffrey Beene, Cycle of Survival, el Departamento de Defensa de EEUU y la Fundación Sontag.

Muestra de tejido de glioblastoma inducido por el bloqueo de RanBP6./ CNIO
Muestra de tejido de glioblastoma inducido por el bloqueo de RanBP6./ CNIO

Artículo de referencia:

EGFR feedback-inhibition by Ran-binding protein 6 is disrupted in cancer. Barbara Oldrini, Wan-Ying Hsieh, Hediye Erdjument-Bromage, Paolo Codega, Maria Stella Carro, Alvaro Curiel-García, Carl Campos, Maryam Pourmaleki, Christian Grommes, Igor Vivanco, Daniel Rohle, Craig M. Bielski, Barry S. Taylor, Travis J. Hollmann, Marc Rosenblum, Paul Tempst, John Blenis, Massimo Squatrito & Ingo K. Mellinghoff (Nature Communications 2017). DOI: 10.1038/s41467-017-02185-w

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