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Proyectos de la Agencia Estatal de Investigación, Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (Plan Estatal de I+D+I)

Proyectos de Investigación en Salud

Título: Patrones de dieta, antioxidantes y biomarcadores del estatus oxidante-antioxidante en la cohorte EPIC-Granada y EPIC-Gipuzkoa (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition).
Referencia: PI12/00002
Investigador Principal: Molina Montes, María Esther
Fecha Inicio: 1/1/2013
Fecha Fin: 12/31/2016
Presupuesto Otorgado: 50.215,00 €
Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Resumen:

La evidencia apoya la asociación entre el consumo de alimentos ricos en antioxidantes y la prevención de enfermedades crónicas, pero se desconoce el papel mediador de los antioxidantes sobre esta relación. La Capacidad Antioxidante Total (CAT) y los patrones de dieta son indicadores de la exposición global a los antioxidantes y a la dieta, respectivamente.

OBJETIVOS: 1) Identificar patrones de dieta asociados a la CAT en las cohortes EPIC-Granada y EPIC-Gipuzkoa. 2) Estudiar la asociación entre biomarcadores nutricionales antioxidantes, de estrés oxidativo y de inflamación con la CAT.

Diseño: estudio descriptivo transversal. Población de estudio: 7.879 y 8.417 participantes de las cohortes EPIC-Granada y EPIC-Gipuzkoa, respectivamente, reclutados entre 1992-1996.

Variables:

  1. CAT de la dieta se estimará a partir de valores publicados de CAT en alimentos y de la información sobre dieta recogida mediante un cuestionario de historia de dieta validado y un recuerdo de 24 horas (en un 8% de la cohorte).
  2. CAT en plasma se determinará en una submuestra de las cohortes.
  3. Los patrones de dieta serán derivados a priori y a posteriori, considerando definiciones de dieta mediterránea, dieta no-mediterránea, índices de calidad de dieta y guías dietéticas.

Otras variables: edad, hábito tabáquico, dieta y otras variables de estilos de vida, biomarcadores oxidantes-antioxidantes y de inflamación. Análisis estadístico: Análisis de asociación (regresión lineal) entre la CAT (variable dependiente) con la adherencia a los patrones de dieta identificados (variable independiente) y con los niveles de biomarcadores antioxidantes-oxidantes y de inflamación (variable independiente), controlando por posibles variables de confusión.

Proyectos de Investigación en Salud

Título: Bases biológicas y genéticas del acortamiento telomérico en cáncer de mama hereditario. Búsqueda de nuevos genes de susceptibilidad en familias BRCAX con telómeros muy cortos.
Referencia: PI12/00070
Investigador Principal: Benítez Ortiz, Javier
Fecha Inicio: 1/1/2013
Fecha Fin: 12/31/2016
Presupuesto Otorgado: 389.620,00 €
Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Resumen:

La velocidad de acortamiento telomérica en los seres humanos depende de diversos factores pobremente conocidos. En cáncer de mama y ovario hereditario los genes BRCA1 y BRCA2 son entre otros, modificadores teloméricos que explican la anticipación genética en estas familias (B.Martinez et al. Plos Genet 2011).

Los objetivos de este proyecto son dobles, a) profundizar en las bases biológicas y técnicas del acortamiento telomérico en familias con ca de mama hereditario b) Identificar genes que directa o indirectamente regulan los telómeros y cuyas mutaciones expliquen un grupo de familias con ca de mama sin mutación en BRCA1 y BRCA2 (familias BRCAX) que presentan telómeros muy cortos (del mismo tamaño que los pacientes BRCA1 y BRCA2).

Para ello se realizará un estudio prospectivo en familias previamente estudiadas por nuestro grupo con y sin mutación en los genes BRCAs. Se les extraerá sangre una vez al año durante tres años para establecer la velocidad de acortamiento:

  1. Se analizarán los telómeros mediante FISH telomérica en linfocitos de sangre periférica para analizar no solo la media de longitud sino el porcentaje de células con telómeros cortos. Se analizará en paralelo por QT-PCR
  2. Estudio de la actividad telomerasa en linfocitos activados con Fitohemaglutinina durante 4 días.
  3. Estudio del estress oxidativo en suero de los pacientes como posible elemento modificador de los telómeros
  4. Secuenciació del exoma en DNA de pacientes con telómeros muy cortos (1er decil) vs muy largos (ultimo decil) al objeto de identificar factores genéticos modificadores. Validación en amplias series caso (BRCAX)-control.
  5. Secuenciación del exoma en pacientes BRCAX con telómeros muy cortos que expliquen el cancer en este subgrupo de familias. Estudios funcionales y estudio de los genes candidatos en familias BRCAX.

Proyectos de Investigación en Salud

Título: Personalización del Tratamiento del Cáncer de Mama: construcción de un modelo predictor de eficacia a taxanos y antraciclinas mediante integración de diversas aproximaciones genomicas
Referencia: PI12/00226
Investigador Principal: González Neira, Anna
Fecha Inicio: 1/1/2013
Fecha Fin: 6/30/2016
Presupuesto Otorgado: 100.430,00 €
Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Resumen:

Las antraciclinas y los taxanos son los agentes que han demostrado mayor eficacia en el tratamiento del cáncer de mama observándose un incremento significativo de la respuesta terapéutica y la supervivencia libre de enfermedad. Sin embargo, este beneficio está limitado a un porcentaje de estas pacientes existiendo una enorme variabilidad en la respuesta terapéutica. En cáncer, estas diferencias pueden ser explicadas tanto por variaciones genéticas constitucionales como por las propias alteraciones somáticas genéticas y epigenéticas del tumor.

El principal objetivo del proyecto es la identificación de predictores moleculares de respuesta terapéutica para estos dos fármacos y la integración de estos datos biológicos para la construcción de un modelo estadístico de predicción de respuesta que nos permita la estratificación de los pacientes a priori y para evitar tratamientos ineficaces y toxicidades innecesarias. Se llevará a cabo un estudio exhaustivo de las diferencias interindividuales tanto a nivel germinal como a nivel tumoral de pacientes de mama localmente avanzada (NCT 00123929) tratadas con adriamicina (antraciclina) o docetaxel (taxano) usando diferentes aproximaciones genómicas de alto rendimiento y se correlacionara con su respuesta a tratamiento. Esta estrategia proporcionara una visión conjunta y permitirá la identificación de biomarcadores que de manera integrada puedan ser usados en la práctica clínica como herramienta predictiva que ayude de una manera sencilla en la toma de decisiones clínicas para maximizar los efectos terapéuticos y reducir los efectos adversos estableciendo así las bases para la personalización del tratamiento del cáncer de mama.

Proyectos de Investigación en Salud

Título: Secuenciación exómica de tríos, madre-padre-afecto, en pacientes pediátricos con múltiples feocromocitomas/paragangliomas
Referencia: PI12/00236
Investigador Principal: Cascón Soriano, Alberto
Fecha Inicio: 1/1/2013
Fecha Fin: 6/30/2017
Presupuesto Otorgado: 200.860,00 €
Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Resumen:

El feocromocitoma es un tumor neuroendocrino poco frecuente desarrollado principalmente a partir de células cromafines de la médula adrenal, aunque a veces se desarrolla a partir de paraganglios del sistema nervioso simpático (paraganglioma). A lo largo de las dos últimas décadas, se han descubierto un total de nueve genes cuyas mutaciones germinales confieren susceptibilidad hereditaria a desarrollar la enfermedad. Gracias a la aplicación de la tecnología de secuenciación masiva, nuestro grupo ha identificado recientemente un nuevo gen implicado en la enfermedad. Sin embargo, la ausencia de mutaciones en los diez genes en pacientes pediátricos y/o con múltiples tumores, sugiere la existencia de más genes involucrados en esta patología. El presente proyecto, pretende aplicar la misma tecnología a 5 tríos (madre-padre-paciente) para identificar nuevos genes de susceptibilidad hereditaria en pacientes con feocromocitoma/paraganglioma. Dado que uno de los pasos críticos en los proyectos de ultrasecuenciación es la adecuada selección de los candidatos a estudiar, se propone una selección fenotípica muy rigurosa: pacientes pediátricos con feocromocitoma/paraganglioma múltiple (n>7), sin antecedentes de la enfermedad y con eritrocitosis-primaria-idiopática. Los datos obtenidos a partir de la secuenciación se analizarán según varios modelos de herencia posibles: 1) que el gen responsable siga una herencia recesiva; 2) que el gen responsable siga una herencia dominante y esté imprintado o presente mutaciones de novo; 3) que haya más de un gen alterado (modelo di o poligénico). El gen/genes identificados serán posteriormente estudiados en una serie independiente de pacientes con el objeto de establecer la prevalencia de estas alteraciones.

Proyectos de Investigación en Salud

Título: Diagnóstico genético mediante ultrasecuención en neoplasias mieloides: avances para su integración clínica y estudios de caracterización genómica y funcional de las mutaciones
Referencia: PI12/00425
Investigador Principal: Cigudosa García, Juan Cruz
Fecha Inicio: 1/1/2013
Fecha Fin: 12/31/2016
Presupuesto Otorgado: 343.640,00 €
Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Resumen:

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y leucemias mieloides agudas (LMA) representan un grupo muy heterogéneo de hemopatías clonales necesitado de marcadores moleculares que permitan tanto comprender mejor su patobiología como mejorar las estratificación de pacientes para desarrollar estrategias terapeúticas más definidas y eficaces. Algunas herramientas para acelerar este proceso son la aplicación de técnicas de ultrasecuenciacion para detectar mutaciones en genes relevantes y la descripción de los efectos de esas mutaciones en los perfiles de (epi)genómicos, y en la proliferación y diferenciación de los precursores hematopoyéticos, todo ello dentro de un contexto clínico que diriga las preguntas adecuadamente.

Partiendo de una colección de 400 muestras de LMA y SMD, caracterizadas clínica y genéticamente y generadas en un proyecto multicéntrico, planteamos realizar un estudio molecular y funcional integrado dirigido a: (1) adaptar la ultrasecuenciacion al diagnóstico clínico de mutaciones en neoplasias mieloides, con especial intéres en SMD de bajo riesgo y LMA con cariotipo normal; (2) caracterizar el perfil mutacional de un panel de genes candidatos consenso y actualizado con nuestros datos de secuenciación de exomas mieloides; (3) correlacionar las mutaciones (por sí solas y en cooperación) con las características clínicas de los pacientes evaluando su potencial diagnóstico y/o pronóstico; y (4) establecer perfiles genómicos y funcionales inducidos por algunas de las mutaciones en un modelo de precursores hematopoyéticos mieloides CD34+. Priorizaremos mutaciones no descritas hasta la fecha cuyo mecanismo patogénico se desarrolle mediante modificaciones epigenéticas y/o con efecto en los programas de diferenciación y con susceptibilidad de ser dianas terapeúticas.

Proyectos de Investigación en Salud

Título: Etiología del cáncer de páncreas: aplicación de tecnologías “omics” en la evaluación de factores de riesgo
Referencia: PI12/00815
Investigador Principal: Malats Riera, Nuria
Fecha Inicio: 1/1/2013
Fecha Fin: 12/31/2016
Presupuesto Otorgado: 363.000,00 €
Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Resumen:

Un conocimiento más detallado de la relación entre inflamación y diferenciación celular en la carcinogénesis pancreática permitiría encontrar factores etiológicos así como nuevos marcadores diagnósticos y terapéuticos con potencial de traslación en Salud Pública y clínica. El proyecto pretende identificar factores (epi)genéticos y no-genéticos relacionados con inflamación crónica y asociados al adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) aplicando un enfoque exploratorio integrando diferentes niveles de información “ómica” (genoma, epigenoma, metabolómica). Para ello se utilizarán los recursos del estudio PanGen-EU/ES, caso-control de base hospitalaria en el que participan 9 centros españoles. Se seleccionarán aquellos individuos con tejido pancreático obtenido por resección del tumor y aquellos con antecedentes de pancreatitis crónica (N total = 230 casos/230 controles).

Se prepararán sus muestras (sangre, saliva, orina y tejido tumoral/normal) y se llevará a cabo un escaneado del genoma completo con 700.000 variantes comunes y una determinación del metiloma con 450.000 CpGs en DNA de línea germinal y de tejido tumoral/normal. Asimismo, se llevará a cabo una determinación metabolómica con espectrometría de masas en suero, saliva, orina y tejido. Se correlacionarán los perfiles “ómicos” de casos/controles según tejido. Se integrarán los datos generados en un único perfil asociado al ADP para el global de la población y según el estatus de fumador, grupo sanguíneo y antecedentes de pancreatitis crónica.

Proyectos de Investigación en Salud

Título: Definición de nuevos genes de susceptibilidad al cáncer de ovario epitelial mediante ultrasecuenciación y una estrategia de regiones de LOH candidatas en pacientes BRCAX
Referencia: PI12/01319
Investigador Principal: García Pérez, María José
Fecha Inicio: 1/1/2013
Fecha Fin: 9/30/2016
Presupuesto Otorgado: 108.900,00 €
Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

Resumen:

  • Uno de los objetivos que se plantea en este proyecto es la definición de nuevos genes de susceptibilidad al cáncer de ovario. Partiendo de muestra de ADN germinal, se secuenciará el exoma de 24 probandus con cáncer de ovario pertenecientes a familias de alto riesgo de cáncer de mama y ovario para las cuales se ha descartado la existencia de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Los tumores de ovario de las 24 probandus formaron parte un estudio anterior (FIS PS09/01094) en el cual se caracterizaron las regiones de LOH en las cuales se priorizará la búsqueda de genes de riesgo. Posteriormente para discriminar posibles variantes causales dentro de las variantes candidatas se realizarán estudios de segregación y un estudio de genotipado de casos y controles mediante sondas taqman utilizando los “Taqman OpenArray Genotyping Plates”.
  • El segundo objetivos del proyecto es la validación y caracterización de una región de pérdida cromósomica en 6q24-25 que hemos definido previamente en tumores de ovario epitelial y que tendría valor pronóstico independiente de otras variables pronósticas conocidas y del estatus de los genes BRCA (FIS PS09/01094). Para la validación se utilizarán dos series independientes, una constituida por 98 tumores de ovario esporádicos y 33 familiares recopilados por nuestro grupo y una segunda serie constituida por 489 tumores de ovario serosos de alto grado incluidos en el estudio publicado por el TCGA con datos de acceso público. La caracterización y se centrará en discriminar si la asociación observada podría explicarse por una mejor respuesta a la quimioterapia mediada por la pérdida de la función del gen/genes candidato/s. Los genes candidatos se silenciarán en modelos celulares y se llevarán a cabo ensayos de viabilidad celular con taxol, platinos e inhibidores de PARP.
  • Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Targeting Pancreas Cancer Stroma
    Referencia: PI13/00230
    Investigador Principal: Hidalgo Medina, Manuel
    Fecha Inicio: 1/1/2014
    Fecha Fin: 12/31/2016
    Presupuesto Otorgado: 298.567,50 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    El adenocarcinoma ductal de páncreas (PDA) es una enfermedad letal. Previamente, nuestro grupo ha colaborado en estudios importantes para el desarrollo de nab-paclitaxel (nabPTX) en pacientes con esta enfermedad: estudios pre-clínicos que mostraron un efecto sinérgico junto con gemcitabina (Gem) en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX); estudios pre-clínicos y en pacientes dónde se muestra el efecto de disrupción del estroma del PDA y la eliminación de los fibroblastos asociados a cáncer (CAFs); un ensayo Fase I/II en el que se demuestra su elevada actividad y el estudio MPACT (un ensayo Fase III randomizado), en el que se observó una mejora en la supervivencia de los pacientes vs gem. Este último estudio avalará su autorización en pacientes con PDA avanzado. Aquí, proponemos un nuevo estudio para continuar el desarrollo de nabPTX en PDA. Nuestra hipótesis se centra en que nabPTX elimina selectivamente los fibroblastos positivos para SPARC (CAFs) e induce una remodelación drástica del estroma de PDA. Los objetivos específicos son: a) llevar a cabo un análisis definitivo, patológico y de imagen, de los efectos en el estroma de nabPTX/gem en pacientes con PDA operable; b) explorar estrategias de combinación con nabPTX en modelos PDX para conseguir regímenes terapéuticos más eficaces; y c) validación de un biomarcador de actividad de nabPTX en cáncer de páncreas.

    Prevemos que este proyecto ampliará nuestro entendimiento de los mecanismos de acción de nabPTX en PDA y que conducirá al diseño de nuevos ensayos clínicos que mejoren la respuesta.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: De la biología de sistemas a ensayos clínicos: estudios de alto rendimiento y definición de factores predictivos y mecanismos de resistencia a fármacos en cáncer de mama.
    Referencia: PI13/00430
    Investigador Principal: Quintela Fandiño, Miguel Angel
    Fecha Inicio: 1/1/2014
    Fecha Fin: 12/31/2016
    Presupuesto Otorgado: 134.310,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Nuestra propuesta traslacional abarca estudios anidados en ensayos clínicos en marcha promovidos por nuestro grupo (iniciados resultado de la acción PI10/0288) y modelos animales. Aplica técnicas de alto rendimiento y biología de sistemas, para determinar factores predictivos, nuevas dianas y mecanismos de resistencia a fármacos en cáncer de mama.

    Objetivos:

    1. Determinar los reguladores de mecanismos de resistencia a antiangiogénicos teniendo en cuenta la velocidad de crecimiento tumoral.
    2. Definir el papel de PET-misonidazol como biomarcador no invasivo de normalización vascular y eficacia de antiangiogénicos.
    3. Identificar amplificaciones, deleciones, y vías de señalización con función aberrante que consigan predecir el curso clínico y constituyan en sí mismas dianas terapéuticas en cáncer de mama HER-2 negativo.

    Metodología:

    1. Combinaremos estudios en muestras del ensayo NCT01484080 y estudios en modelos murinos de cáncer de mama de rápido y lento crecimiento. Interrogaremos la reprogramación del metaboloma, fosfoproteoma y transcriptoma en respuesta a antiagiogénicos para identificar los reguladores de resistencia.
    2. Realizaremos un estudio piloto de cambios tempranos oxigenación tumoral (PET-misonidazol) tras exposición a dovitinib (ensayo NCT01548924). En modelos animales estudiaremos la relación entre cambios en PET y parámetros microscópicos de normalización vascular.
    3. Determinaremos regiones mínimas ganadas/perdidas (chips CGH) y vías de señalización aberrantes (fosfoproteómica por espectrometría de masas) en “training sets” de comportamiento extremo de cáncer de mama hormonopositivo y triple negativo. Validaremos los “hits” en 3 series de archivo y una de ensayo clínico (pendiente de registro en 2013). Estudiaremos in vitro e in vivo el impacto de los hits en capacidad metastásica y resistencia terapéutica.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Estudio del papel de Fra-1 y Fra-2 en la patogénesis y en la respuesta terapéutica de los gliomas.
    Referencia: PI13/01028
    Investigador Principal: Squatrito, Massimo
    Fecha Inicio: 1/1/2014
    Fecha Fin: 12/31/2016
    Presupuesto Otorgado: 74.173,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Los gliomas son un grupo de tumores cerebrales de entre los cuales el glioblastoma multiforme (GBM) es su forma más común y letal en adultos. A pesar de los esfuerzos de los últimos años, las terapias contra el GBM siguen siendo limitadas, por lo que los pacientes presentan un pronóstico desolador. Por este motivo, entender los eventos genéticos responsables de la formación de los gliomas y de su resistencia terapéutica es esencial para el desarrollo de nuevas terapias para los pacientes de GBM. Los factores de transcripción AP-1 (Activating Protein-1) se encuentran involucrados en numerosos procesos biológicos. La expresión anormal y/o la activación de AP-1 contribuyen al desarrollo de numerosas patologías, incluyendo el cáncer. Entre los factores AP-1, se ha descrito que Fra-1 y Fra-2 (del Fos related antigen 1 and 2) se encuentran altamente expresados en varios tumores humanos y juegan un papel en la regulación de la proliferación celular y migración de las células malignas. El análisis preliminar de varias bases de datos de expresión genómica de gliomas muestra un aumento de la expresión de los genes Fra-1/2 en estos tumores que correlaciona con un peor pronóstico. Apoyando esto, estudios iniciales de nuestro grupo corroboran un aumento de la expresión de Fra-1/2, tanto a nivel de proteína como a nivel de ARNm, en muestras tumorales de un modelo de glioma murino, lo que indica que puede ser un buen modelo para estudiar estos factores en gliomagénesis. El objetivo de este proyecto es estudiar el papel de Fra-1/2 en la formación del GBM y en su respuesta terapéutica. Con este fin emplearemos modelos de ganancia y pérdida de función tanto in vivo como in vitro, que se combinarán con las terapias que se usan en pacientes con gliomas. Entender las funciones moleculares de Fra-1 y Fra-2 en el desarrollo del GBM nos ayudará a diseñar nuevas estrategias terapéuticas dirigidas contra este tipo de cáncer tan devastador.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Inestabilidad cromosómica asociada a defectos de la reparación del ADN por recombinación hómologa en el cáncer de próstata agresivo
    Referencia: PI13/01287
    Investigador Principal: Olmos Hidalgo, David
    Fecha Inicio: 1/1/2014
    Fecha Fin: 12/31/2016
    Presupuesto Otorgado: 205.095,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Objetivos: 1) Demostrar que las mutaciones germinales de BRCA1 y/o BRCA2 en el cáncer de próstata se asocian a peor pronóstico debido a la adquisición de patrones específicos de inestabilidad cromosómica en presencia de un receptor de andrógeno activado. Estos patrones favorecerían la progresión y la adquisición de mecanismos de resistencia a los tratamientos convencionales, 2) Identificar si este mismo modelo es representativo de una proporción de tumores esporádicos con comportamiento agresivo debido a la adquisición de pérdidas somáticas de BRCA1 y/o BRCA2, o bien a la aparición de mutaciones somáticas patogénicas en genes de la reparación del ADN mediante recombinación homóloga (HR).

    Metodología: Para el estudio de la adquisición de anomalías cromosómicas y su asociación a la señalización del receptor de andrógenos seleccionaremos muestras de pacientes con mutaciones germinales de BRCA, con tumores de próstata asociados al síndrome de Lynch y tumores esporádicos. Mediante FISH determinaremos reordernamientos cromósomicos asociados a andrógenos como TMPRSS2-ERG, y los patrones de ganancias y pérdidas globales mediante aCGH. Además determinaremos la frecuencia e impacto clínico de la pérdida genómica de BRCA1 y/o BRCA2 y de un espectro de mutaciones patogénicas en la vía de reparación del ADN mediante HR en tumores de cáncer de próstata esporádicos. Desarrollaremos modelos preclínicos para el estudio de este fénomeno (transformarción de líneas celulares para el silenciamento estable mediante shRNA de BRCA1 y BRCA2) para la confirmación biológica y estudio in vitro e in vivo de nuevas estrategias terapeúticas.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Perfiles pronósticos en tumores endocrinos identificados mediante plataformas de secuenciación masiva y definición de marcadores de uso clínico
    Referencia: PI14/00240
    Investigador Principal: Robledo Batanero, Mercedes
    Fecha Inicio: 1/1/2015
    Fecha Fin: 12/31/2017
    Presupuesto Otorgado: 200.557,50 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Este es un proyecto multicéntrico, en el que participan el Htal 12 de octubre, Htal Vall d’ Hebron, Htal. Germans Trias i Pujol, Htal. La Paz, Htal de Móstoles, Virgen de la Victoria, el Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del Cáncer (IMPPC) y el Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO. Este es continuación de uno previo (PI11/01359). Objetivo: definir qué combinaciones de marcadores diagnósticos y pronósticos pueden ser de utilidad en la práctica clínica de los tumores endocrinos. Para ello se analizará la presencia de dichos marcadores en sangre, aspirado citológico, tejido tumoral y metástasis, y se estudiarán los mecanismos moleculares que expliquen su acción mediante ensayos in vitro. Para ello, el proyecto coordinado cuenta con una extraordinaria colección de muestras congeladas y embebidas en parafina, para las cuales disponemos de datos clínicos de seguimiento, así como matrices de tejido y líneas celulares. Metodología: en este subproyecto se validarán marcadores pronósticos identificados en el proyecto vigente (PI11/01359) utilizando carcinomas tiroideos y feocromocitomas/paragangliomas de pacientes que hayan desarrollado metástasis durante el seguimiento, 2- se caracterizará el transcriptoma y el miroma de carcinomas anaplásicos de tiroides (bien por arrays de expresión, bien por mirseq), y 3- se evaluará la expresión y la presencia de mutaciones de genes relacionados con la regulación del telómero, para medir su papel como factores pronósticos adicionales.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Investigación del síndrome PTEN-tumores hamartomatosos. Espectro fenotípico, cánceres asociados, bases moleculares conocidas y búsqueda de nuevos genes
    Referencia: PI14/00459
    Investigador Principal: Urioste Azcorra, Miguel
    Fecha Inicio: 1/1/2015
    Fecha Fin: 12/21/2017
    Presupuesto Otorgado: 147.015,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    El término PTEN-tumores hamartomatosos (PHTS) engloba un conjunto de síndromes caracterizados por una gran variabilidad clínica y heterogeneidad genética, que condicionan una demora en el diagnóstico y en el establecimiento de las medidas de prevención y detección precoz, circunstancias especialmente inadmisibles en pacientes con un riesgo de cáncer del 85%. Tanto el abanico de signos clínicos, como los criterios diagnósticos, así como los riesgos de cáncer y las bases genéticas del síndrome, distan mucho de ser capítulos cerrados y están en permanente revisión.

    Hemos recogido información y muestras de 120 probandos remitidos a nuestro laboratorio desde todas las CCAA para estudio del gen PTEN por sospecha de PHTS. En el 36,6% de los casos se identificó una mutación patogénica en PTEN.

    Buscamos definir las características clínicas y conocer las bases genéticas del síndrome en esta importante serie de pacientes españoles, mediante:

    1. Recogida sistemática de la información clínica y la historia familiar.
    2. Investigación en profundidad del papel del gen PTEN.
    3. Análisis de otros genes previamente implicados en el desarrollo del síndrome o en la modificación del fenotipo.
    4. Búsqueda de nuevos genes mediante el análisis del exomas en casos seleccionados que se ajusten a los criterios clínicos más exigentes.
    5. Búsqueda de correlaciones genotipo-fenotipo y definición de criterios diagnósticos en nuestra población.

    Es un objetivo complementario del proyecto la promoción de una red que favorezca la atención e investigación del síndrome en la que participen tanto pacientes como profesionales o población general con interés en esta entidad.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Modelo de Sarcoma de Ewing: inducción de la translocación t(11;22) en células mesenquimales e iPS humanas por el sistem CRISPR-Cas9, papel del contexto celular y otros eventos secundarios
    Referencia: PI14/01884
    Investigador Principal: Rodríguez Perales, Sandra
    Fecha Inicio: 1/1/2015
    Fecha Fin: 12/31/2017
    Presupuesto Otorgado: 131.285,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    El sarcoma de Ewing (SE) es un tumor raro muy agresivo diagnosticado en niños, adolescentes y adultos jóvenes. En las últimas décadas ha mejorado mucho el pronóstico de los pacientes con tumor localizado, pero para aquellos pacientes que presentan metástasis al momento del diagnóstico el pronóstico aún sigue siendo muy poco favorable. Esta patología se define por la presencia de genes de fusión que implican al gen EWSR1 y normalmente a FLI1, como consecuencia de la translocación t(11;22)(q24;q12). El objetivo principal del presente proyecto es la generación de un modelo celular humano de Sarcoma de Ewing (SE). Hasta el momento, no se ha conseguido desarrollar un modelo de este tipo que recapitule de forma precisa las características de este agresivo tumor infantil. Usaremos el sistema CRISPR-Cas9 de edición génica para inducir la translocación t(11;22) que define a estos tumores. Usaremos este modelo para estudiar si son necesarias otras alteraciones secundarias para que se desarrolle el SE, o si por el contrario solo se necesita la expresión del gen de fusión en un contexto celular muy específico. La generación de este modelo pondrá ha disposición de la comunidad científica una herramienta muy útil para profundizar en el conocimiento de la biología del SE, lo que podría traducirse en el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas. Este modelo también podrá ser utilizado como herramienta básica para el ensayo de nuevos tratamientos clínicos eficaces

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Secuenciación masiva de los genes directa o indirectamente implicados en el ciclo de Krebs en feocromocitomas/paragangliomas con fenotipo hipermetilador
    Referencia: PI15/00783
    Investigador Principal: Cascón Soriano, Alberto
    Fecha Inicio: 1/1/2016
    Fecha Fin: 12/31/2018
    Presupuesto Otorgado: 68.365,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Los feocromocitomas (PCCs) y los paragangliomas (PGLs) son tumores neuroendocrinos raros que, aparte de constituir el principal nexo de unión entre los síndromes tumorales de naturaleza endocrina más relevantes, presentan el mayor componente hereditario conocido (hasta un 40% de los pacientes transmite y/o hereda la susceptibilidad a desarrollar la enfermedad). Además, existen numerosos casos con rasgos clínicos compatibles con la presencia de una enfermedad hereditaria que no portan mutaciones en ninguno de los 15 genes de susceptibilidad conocidos hasta la fecha. Siete de los genes de susceptibilidad hereditaria codifican proteínas que forman parte del ciclo de Krebs y sus mutaciones se han asociado con un riesgo incrementado a desarrollar metástasis en los pacientes portadores. Estudios recientes han demostrado que los PCC/PGL con mutaciones en los genes del ciclo de Krebs presentan un fenotipo hipermetilador causado por la acumulación de metabolitos (succinato, fumarato, hidroxiglutarato) y caracterizado por el silenciamiento de, entre otros, el gen RBP1. En el presente proyecto se propone seleccionar una serie de PCCs/PGLs (negativos para mutaciones en los genes conocidos) en base a la ausencia de expresión de RBP1, para su posterior estudio mediante arrays de metilación y mediante la secuenciación de un panel que incluya todos los genes implicados en el ciclo de Krebs. Los genes identificados serán posteriormente estudiado en una serie amplia de pacientes. También se propone desarrollar modelos celulares mediante el silenciamiento y la posterior re-introducción de los alelos wt y mutados de cada gen identificado para estudiar: metabolitos del ciclo de Krebs, actividades enzimáticas, proliferación celular, etc

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Construcción y validación de modelos de predicción del riesgo para el cáncer de páncreas. Aplicación de un enfoque multi-ómics.
    Referencia: PI15/01573
    Investigador Principal: Malats Riera, Nuria
    Fecha Inicio: 1/1/2016
    Fecha Fin: 12/31/2018
    Presupuesto Otorgado: 287.677,50 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Objetivos. (1) Diseccionar el intrincado escenario etiológico que conduce al desarrollo del adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) mediante la integración de información epidemiológica (E), genómica (G), microbiomica (M), y epigenómica (Eg); (2) Construir y validar un modelo de predicción de riesgo para el PDAC con información epidemiológica (eMPR); y (3) Construir un modelo molecular/ómics de predicción de riesgo (mMPR) para el PDAC en base a los conocimientos derivados del objetivo 1.

    Metodología. Diseño caso-control. Los casos (N=2.330) son pacientes con PDAC diagnosticados “de novo” en 28 centros de 6 países europeos (España, Italia, Alemania, Suecia, UK, Irlanda) en el contexto del estudio PanGenEU durante 2009-2014. Los controles, (N=1.016) fueron emparejados a los casos por área de residencia, edad (± 5 años) y sexo. Se dispone de información epidemiológica obtenida por entrevistas directas con los sujetos de estudio; información genética determinada por genotipación centralizada con el kit oncoarray de 500.000 SNPs; información epigenética de un subgrupo de sujetos determinada con el kit Illumina de 450.000 CpG; e información microbiómica obtenida por sequenciación de 16sRNA. Para el análisis estadístico de los datos, proponemos una estrategia diferente del enfoque reduccionista clásico, con métodos novedosos. Vamos a aplicar estrategias cuantitativas y predictivas para analizar los datos ómics con el fin de entender cómo factores ómics y no-ómics actúan juntos en una red de interacciones que conforman el PDAC como un sistema.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Contribución de la secuenciación masiva a descifrar las bases genéticas de las familias con cánceres raros.
    Referencia: PI16/00440
    Investigador Principal: Benítez Ortiz, Javier
    Fecha Inicio: 1/1/2017
    Fecha Fin: 12/31/2019
    Presupuesto Otorgado: 147.015,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Alrededor de un 5-10% de los cánceres son hereditarios, sin embargo hay muchas familias con tumores poco frecuentes (raros) o con síndromes de susceptibilidad al cáncer, en los que desconocemos la etiología genética que subyace en la familia y en consecuencia todos ellos se quedan sin poder tener un correcto asesoramiento genético y un manejo individualizado de los individuos a riesgo o los individuos con tumor. Por otro lado, la mayor parte de los cánceres familiares presentan heterogeneidad genética, ya que mutaciones en diversos genes conduce al mismo o similar fenotipo y ello complica notablemente el estudio genético ya que en general se analiza el gen principal, el más frecuentemente mutado y el resto de los genes no suelen analizarse por el tiempo y el coste que ello representa.

    Las nuevas técnicas de secuenciación masiva están permitiendo abordar este problema mediante la secuenciación completa del exoma. En lugar de secuenciar un único gen o un grupo de genes, es factible secuenciar todos nuestros genes buscando el causal en una familia en particular. En el año 2011, nuestro grupo contribuyó a la identificación del primer gen responsable de una forma de cáncer hereditario con esta tecnología (gen MAX). Desde entonces el grupo ha seguido trabajando en esta línea y ha podido identificar media docena de nuevos genes de alta susceptibilidad responsables de formas familiares con tumores poco frecuente y de otra media docena de genes de moderada susceptibilidad que contribuyen notablemente al desarrollo de un tumor.

    En este proyecto se van a completar alguno de esos estudios actualmente en marcha y extenderlos a un grupo de formas familiares con tumores raros o poco frecuentes, con el objetivo de contribuir a ir descifrando sus bases genéticas.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Proyecto THERATLAS: Integración de eventos genéticos precoces y adaptativos para la determinación de subgrupos terapéuticos de Cáncer de Próstata Resistente a la Castración
    Referencia: PI16/01565
    Investigador Principal: Olmos Hidalgo, David
    Fecha Inicio: 1/1/2017
    Fecha Fin: 12/31/2019
    Presupuesto Otorgado: 122.815,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    En THERATLAS pretendemos establecer una clasificación o taxonomía terapeútica del CPRCm en función de las características genómicas y/o transcriptómicas del tumor primario y de la enfermedad resistente a la castración. Su objetivo principal es derivar y validar al menos una firma genómica que tenga utilidad predictiva sobre la respuesta/resistencia al tratamiento. Metodología: THERATLAS se enmarca dentro de la plataforma PROCURE que engloba 5 estudios prospectivos multicéntricos para la determinación de factores predictivos en 910 pacientes con CPRCm que van a recibir tratamiento con docetaxel, abiraterona, cabazitaxel, radium-223 o enzalutamida. Para THERATLAS aproximadamente 630 casos únicos de CPRCm con biopsia diagnóstica disponible y muestras seriadas de ctDNA del CPRCm antes y después de tratamiento serán elegibles. Estos casos serán divididos aleatoriamente en una cohorte de derivación y otra de validación. Las biopsias serán procesadas para la obtención de DNA donde se realizará secuenciación de exoma completo y se analizará un panel diseñado ad-hoc para la detección de las alteraciones genéticas más frecuentes y/o biológicamente relevantes en el CPRCm antes y después de cada modalidad de tratamiento. Simultáneamente se explorará el análisis de los datos transcriptómicos a partir de RNA del tumor primario y de exosomas aislados de plasma en CPRCm. Los datos moleculares y clínicos generados serán analizados con diferentes aproximaciones: a) clasificación de los tumores en diferentes categorías taxonómicas; b) identificación de nuevos “clusters” usando datos multiplataforma de otros cánceres; c) Análisis multiplataforma usando entre otros: “cluster-to-cluster assignments” (COCA), el “SuperCluster algorithm” y/o PARADIGM.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Optimización de muestras de tejido para el desarrollo y la validación de biomarcadores de enfermedad: proyecto OPTIMARK
    Referencia: PI16/00946
    Investigador Principal: Morente Gallego, Manuel/ Artiga González, Maria Jesús
    Fecha Inicio: 1/1/2017
    Fecha Fin: 12/31/2019
    Presupuesto Otorgado: 24.805,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    El desarrollo de nuevos biomarcadores es uno de los ejes de la investigación en medicina personalizada que, especialmente en Oncología, permite que un gran número de pacientes, también en nuestro país, dispongan de terapias más eficaces y seguras, adaptadas a los hallazgos moleculares en muestras de tejido obtenidas con fines diagnósticos o terapéuticos. Otras especialidades médicas van incorporando diagnóstico basado en imagen molecular, tratamientos basados en terapias dirigidas, y es previsible que nuevas generaciones de agentes combinen la función diagnóstica con la terapéutica (teranósticos). Los biobancos que almacenan muestras biológicas clínicas tienen la responsabilidad de ofrecer a los investigadores muestras de calidad conocida y con un potencial estimado para su uso en análisis de ADN, ARN, proteínas y antigenicidad. Un elemento clave para este fin es el conocimiento, control y registro de los factores pre-analíticos que afectan al posterior rendimiento analítico de las muestras, teniendo en cuenta la gran diversidad de tejidos de los que proceden, las diferentes formas con que son obtenidas (biopsia, resección o post mortem) y el amplio rango de determinaciones analíticas en las que serán utilizadas. El proyecto OPTIMARK está dirigido, retrospectivamente, a analizar el potencial actual de muestras almacenadas en biobancos de la Plataforma Red Nacional de Biobancos y su correlación con sistemas de codificación de consenso internacional que incluyen variables pre-analíticas; y prospectivamente, a desarrollar protocolos optimizados para la toma de muestras de diferentes orígenes, el control de factores preanalíticos claves, y la evaluación (algoritmos de evaluación) de analitos relacionados con biomarcadores.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Reprogramación inmune tumor-tolerante secundaria a la hipoxia desarrollada por antiangiogénicos en cáncer de mama: mecanismos fisiopatogénicos y utilidad terapéutica.
    Referencia: PI16/00354
    Investigador Principal: Quintela Fandiño, Miguel Angel
    Fecha Inicio: 1/1/2017
    Fecha Fin: 12/31/2019
    Presupuesto Otorgado: 207.515,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    En proyectos previos observamos que la resistencia a antiangiogénicos varía según si éstos provocan hipoxia o normalización vascular en el tumor. Cuando se produce normalización, el tumor reprograma su metabolismo de glicolítico a mitocondrial. Las combinaciones con inhibidores mitocondriales demostraron sinergia y hemos llevado este concepto a dos ensayos clínicos (CNIOBR-09 y 010). Ahora estudiaremos los mecanismos de resistencia cuando los antiangiogénicos producen hipoxia. Datos preliminares orientan a una supresión de la respuesta inmune como mecanismo de escape. Los objetivos del proyecto serán:

    1. Determinar los mecanismos desencadenantes de una respuesta inmune tumor tolerante en respuesta a la hipoxia secundaria a antiangiogénicos.
    2. Realizar estudios terapéuticos con inhibidores de los mecanismos identificados en objetivo 1 en combinación con antiangiogénicos inductores de hipoxia.
    3. Identificar en sangre periférica los cambios inmunológicos y citoquinas predictivas de respuesta en pacientes con cáncer de mama avanzado expuestas a antiangiogénicos inductores de hipoxia que reciben un anti-PD-L1 cuando se produce la resistencia.

    Realizaremos estudios en 3 modelos de cáncer de mama inmunocompetentes en los que distintos antiangiogénicos provoquen hipoxia. Comprobaremos la reactividad de los infiltrados inmunes a tejido tumoral en distintas condiciones y mediante selección negativa y utilización de inhibidores identificaremos la cascada de mediadores y poblaciones leucocitarias implicadas en la supresión de la respuesta inmune. Realizaremos test terapéuticos bloqueando los mecanismos identificados en combinación con los antiangiogénicos para identificar las combinaciones sinérgicas. En pacientes validaremos los hallazgos mediante inmunofenotipado seriado de las poblaciones leucocitarias en sangre, estratificando los resultados por el grado de hipoxia desarrollada.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Mecanismos asociados a progresión de tumores endocrinos y neuroendocrinos
    Referencia: PI17/01796
    Investigador Principal: Robledo Batanero, Mercedes
    Fecha Inicio: 1/1/2018
    Fecha Fin: 12/31/2020
    Presupuesto Otorgado: 224.757,5 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Este es un proyecto en el que participan el Hospital 12 de octubre, el Hospital La Paz y el CNIO, y está planteado como continuación de uno previo (PI14/00240), actualmente vigente. El objetivo global es identificar mutaciones secundarias diferentes a las mutaciones driver en carcinomas tiroideos bien diferenciados de mal pronóstico y en feocromocitomas y paragangliomas metastásicos, así como validar marcadores asociados a resistencia a tratamiento tanto de pacientes con carcinoma de tiroides derivado de célula folicular como parafolicular, identificados en el vigente proyecto. Para ello se cuenta con colecciones sobresalientes de muestras, de las que se dispone de dato clínico y material biológico. Metodología.

    En este proyecto 1- se validarán marcadores asociados a resistencia a tratamiento con radioyodo en pacientes con carcinoma tiroideo (identificados en el proyecto PI14/00240) y se analizarán los mecanismos de acción subyacente, 2- se caracterizará el mecanismo de regulación de PROM1, un marcador de stem cell sobre-expresado en carcinoma medular de tiroides asociado a la mutación RETM918T, y 3- se identificarán mutaciones secundarias mediante el análisis del exoma de tumores primarios y metástasis de los mismos pacientes, y se explorará su utilidad como posibles dianas terapéuticas.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Estudio del papel de las modificaciones epigenéticas en el desarrollo del sarcoma de Ewing: Screening masivo de genes epigenéticos mediante librerías CRISPR en células t(11;22)+humanas
    Referencia: PI17/02303
    Investigador Principal: Rodríguez Perales, Sandra
    Fecha Inicio: 1/1/2018
    Fecha Fin: 12/31/2020
    Presupuesto Otorgado: 117.370 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Clásicamente se ha considerado el cáncer como un conjunto de enfermedades desencadenadas por una serie de alteraciones genéticas que incluyen tanto mutaciones de genes supresores tumorales y oncogenes, así como alteraciones cromosómicas. Sin embargo, en la actualidad se sabe que las alteraciones epigenéticas juegan un papel esencial en el desarrollo y la progresión de múltiples neoplasias. El sarcoma de Ewing (SE) es un tumor raro muy agresivo que se desarrolla en huesos y tejidos blandos y afecta a niños y adolescentes. Esta patología se define por la presencia de genes de fusión normalmente EWSR1-FLI1, como consecuencia de la translocación cromosómica t(11;22)(q24;q12). En las últimas décadas, el uso de un régimen de tratamiento multimodal ha mejorado mucho el pronóstico de los pacientes con tumor localizado, sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes sufren recaídas y metástasis. La esperanza de vida a 5 años es aproximadamente de un 20% en pacientes con metástasis o enfermedad recurrente. Esto hace imprescindible el desarrollo de nuevas aproximaciones de tratamiento más específicas y eficientes. Las modificaciones epigenéticas juegan un papel muy importante en el desarrollo del SE. Además de actuar como un modulador de la transcripción, el gen de fusión EWSR1-FLI1 ejerce su función a través de modificaciones epigenéticas del transcriptoma. Al contrario que las alteraciones genéticas, las alteraciones epigenéticas son potencialmente reversibles y, por tanto, particularmente atractivas desde el punto de vista del desarrollo de medicamentos con capacidad de revertir estas alteraciones. Para este proyecto partimos de la hipótesis de que la edición del epigenoma es una buena estrategia para el descubrimiento de geens implicados en la generación de un contexto genómico permisivo para que EWSR1-FLI1 pueda ejercer su actividad oncogénica sin que la células entre en apoptosis y para el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del SE. Para ello, este proyecto se basa en el empleo de una aproximación innovadora centrada en el uso de una librería CRISPR específica constituida por sgRNAs que inhiben individualmente o en combinación genes que codifican para reguladores o moduladores epigenéticos. Se pretende traducir estos resultados en el descubrimiento de nuevas dianas sobre las que en un futuro aplicar novedosas aproximaciones terapéuticas. La identificación de nuevas dianas terapéuticas es sin duda una de las prioridades sanitarias y estratégicas de la ciencia y la tecnología.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Molecular, OMIC and functional characterisation of mutations in the gene DLST in patients with pheochromocytoma/paraganglioma
    Referencia: PI18/00454
    Investigador Principal: Cascón Soriano, Alberto
    Fecha Inicio: 1/1/2019
    Fecha Fin: 12/31/2021
    Presupuesto Otorgado: 75.020,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Pheochromocytomas and paragangliomas (PPGL) are infrequent neuroendocrine tumors with a high hereditary cancer risk by which almost 40% of patients show germline mutations in one of the 18 susceptibility genes described so far. Moreover, there are patients with clinical features compatible with a hereditary disease, which do not carry mutations in any of these genes. In a previous project, by the application of a NGS panel that included 37 genes involved in the Krebs cycle, we identified a new susceptibility gene: DLST. The NGS panel was applied to a series of patients with clinical features of hereditary PPGL: multiple tumors, young age of onset, or family history of the disease. The current project aims to uncover the implications of carrying these mutations in patients with PPGL. First, we will extend the study to a series of 300 unselected patients, we will study the segregation of the disease with the mutation in the families, and we will perform LOH studies in the tumors. Later, a detailed OMIC study of tumors with mutations will be carried out, we will establish lymphoblastic cell lines carrying the variants, and a cell model in which the gene will be silenced to study the effects of the mutations in the activity of the enzyme, Krebs cycle metabolites and methylation, will be also generated. Finally, structural modelling and immunohistochemical and immunofluorescence studies will be performed.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Targeting disregulated nutrient-sensing pathway in follicular lymphoma
    Referencia: PI18/00816
    Investigador Principal: Ortega Molina, Ana
    Fecha Inicio: 1/1/2019
    Fecha Fin: 12/31/2021
    Presupuesto Otorgado: 212.657,50 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Follicular lymphoma (FL) is the second most frequent subtype of nodal lymphoid malignancy in Western Europe. FL is triggered by the translocation t(14;18) that activates the anti-apoptotic BCL2 oncogene and despite recent therapeutic advances, it remains mostly incurable. Latest genome sequencing studies have catalogued many recurrent mutations/chromosome alterations affecting epigenetic regulators and signaling pathways. Specifically, recurrent mutations targeting the nucleotide-binding domain of the RagC GTPase (RRAGC) and the v-ATPase (ATP6V1B2/ ATP6AP1) were exclusively found on FL patients and account for the 20% of the FL patients. In addition, chromosomal deletion of 6q occur in about 25-30% of FL, where SENS1, a negative mTOR regulator, is located. The mutations found in RagC are missense and activate RagC activity towards mTORC1. Preliminary data generated in my lab, headed by Dr. Alejo Efeyan, show that these mutations have an oncogenic role in the pathogenesis of FL. Our Crispr-derived Knock-in RagC mouse models exhibited an altered germinal center biology and exacerbated lymphomagenesis. Furthermore, these mice showed an increased plasma cell formation and antibody production suggesting a possible autoimmune-related phenotype, that should be explored in detail. Using transcriptomic approach, we observed that RagC-mut lymphomas presented an increased nucleotide synthesis, revealing a metabolic vulnerability downstream of mTOR that can be targeted with nucleotide synthesis inhibitors. Thus, in the present proposal I intend to study new contributions of nutrient sensing signaling pathway mediated by mTORC1 in B cell development and potential therapeutic targets of an incurable malignancy

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Visualization and molecular characterization of new biomarkers of resistance to immunotherapy
    Referencia: PI18/01057
    Investigador Principal: Olmeda Casadome, David
    Fecha Inicio: 1/1/2019
    Fecha Fin: 12/31/2021
    Presupuesto Otorgado: 135.520,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Malignant melanoma is a serious clinical problem due to its increased incidence and high metastatic potential. Immune checkpoint inhibitors (ICPI) are providing unprecedented response rates, although a fraction of patients are still immune-resistant. This coordinated proposal focuses on two questions of direct translational impact: (1) mechanisms underlying melanoma immune-evasion, and (2) the need for improved biomarkers and anticancer agents. As unique features, we will combine solid tumors and liquid biopsies with a series of “MetAlert” mouse models I have developed in the Soengas group (Olmeda D. et al., Nature, 2017)1. These MetAlert mice have allowed visualizing for the first time how melanoma cells activate pre-metastatic niches in vivo, leading to the discovery of MIDKINE (MDK) as a new driver of this process. Moreover, we found unanticipated paracrine effects of MDK on immune-suppressive cell types, particularly MDSCs. Using MetAlert as a platform for pharmacological screening, we identified dsRNA nanoparticles (BO-110) as potent dual inhibitors of MDK and metastasis, and synergizers of checkpoint inhibitors. The present coordinated projects has as common objectives: 1. The characterization of MIDKINE as a marker of poor prognosis and resistance to an immunotherapy in melanoma. 2 The characterization of the molecular mechanisms for which MDK promotes immunosuppression and 3. The analysis of new inhibitors of MDK expression with the potential to improve responses to ICPI-based therapies. Within the general objectives, this subproject will define the mechanisms by which MDK drives resistance to ICPI treatments (Aim 1), and validate the pharmacological inhibition of MDK as an alternative strategy to treat immunologically “cold” tumors “and / or resistant to ICPI (Aim 2).

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Role of the mitochondrial genes in cardiotoxicity: identification of predictive biomarkers
    Referencia: PI18/01242
    Investigador Principal: González Neira, Anna
    Fecha Inicio: 1/1/2019
    Fecha Fin: 12/31/2021
    Presupuesto Otorgado: 111.320,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    This is a multicenter project involving Hospital Clínico San Carlos, Hospital La Paz, Hospital Ramón y Cajal and CNIO, and it is raised as a continuation of the results generated by a previous FIS project (PI12/00226). In this project our group identified a new susceptibility gene to anthracyclines induced cardiotoxicity in breast cancer patients and this result was replicated in a independent cohort of pediatric patients (Ruiz Pinto et al Breast Cancer Res Treat 2017). This susceptibility, gene was ETBF that encodes electrontransfer-flavoprotein beta polypeptide, and plays a crucial role in the mitochondria. In spite of the molecular mechanism of mitochondrial damage is a established mechanism related to cardiotoxicity, neither ETBF nor any other mitochondrial gene had been studied previously in these patients. For this reason, and due to the evidence found in our study, the overall objective of the project is to explore the mitochondria as a mechanism involved in the development of anthracyclines induced-cardiotoxicity exploring the genetic variation in the complete mtDNA and mitochondrial genes in the nuclear DNA in these patients in order to identify new risk predictive markers conferring risk to develop this chronic adverse drug reaction.

    Proyectos de Investigación en Salud

    Título: Study of the environmental and genetic risk profiles and clinical behaviour of the basal-like phenotype of pancreatic cancer. Comparison with bladder, breast and endometrial cancers.
    Referencia: PI18/01347
    Investigador Principal: Malats Riera, Nuria
    Fecha Inicio: 1/1/2019
    Fecha Fin: 12/31/2021
    Presupuesto Otorgado: 299.777,50 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    With this project we intend to elucidate whether the basal-like tumor subtype is in the crossroad of epithelial cancers. The main objective of the study is to characterize the environmental and genetic risk profiles, as well as the clinical behavior, of the taxonomic phenotypes of pancreatic cancer and to study the commonalities with tumors with basal phenotype between different tumor locations. This subproject will focus on pancreatic and bladder cancers. The comparison will be extended to the breast and endometrium in collaboration with Dr. Alba (IBIMA). The study will apply different designs to address each objective (descriptive, case-case-control, case-case and cohort). The study subjects are “de novo” diagnosed cases with pancreatic and bladder cancer and controls from 15 Spanish hospitals and included in the PanGenEU, ISBlaC and EPICURO studies. Epidemiological, clinical and follow-up information is already available, as well as genotype, methylation levels in genomic DNA data, and information on the oral and gut microbiome. For the statistical analysis of the data, we will apply classic strategies and novel methods that will allow us to model the network of interactions that make up the cancer phenotype as a system.

    Proyectos de Desarrollo Tecnológicos

    Título: Estudios Translacionales para el Desarrollo de Terapias Génicas con Telomerasa para el Tratamiento del Infarto de Miocardio y de la Fibrosis Pulmonar
    Referencia: DTS17/00152
    Investigador Principal: Blasco Marhuenda, Maria A.
    Fecha Inicio: 1/1/2018
    Fecha Fin: 12/31/2019
    Presupuesto Otorgado: 80.410 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    El acortamiento telomérico debido a una actividad telomerasa (TERT) insuficiente en la vida adulta es intrínseco al envejecimiento y la causa de enfermedades. Hemos desarrollado una estrategia terapéutica basada en el uso de vectores virales adeno-asociados (AAV), para activar la TERT en tejidos adultos para prevenir o tratar enfermedades asociadas con el envejecimiento. La terapia génica con Tert, utilizando vectores AAV9, retrasó el envejecimiento e incrementó la longevidad en ratones al reducir las patologías relacionadas con la edad, como la osteoporosis, intolerancia a la glucosa y el deterioro neuromuscular y cognitivo, sin aumentar la incidencia de cáncer. La expresión de TERT en el corazón en ratones con infarto de miocardio incrementó la supervivencia y la funcionalidad del corazón. Se observó menor cicatrización fibrótica y mayor proliferación de miocitos cardiacos, así como una activación del patrón transcripcional regenerativo. Estos resultados apoyan al acortamiento telomérico como causa de las enfermedades relacionadas con la edad y que, revertiendo este proceso con la expresión de TERT, es posible retrasar y tratar estas patologías. Por otro lado, la terapia con TERT es particularmente atractiva como tratamiento clínico de síndromes teloméricos humanos asociados a mutaciones en telomerasa y a la presencia de telómeros muy cortos, como la anemia aplásica y la fibrosis pulmonar (FP). Utilizando un modelo murino de FP, hemos demostrado la viabilidad de AAV9-Tert en el tratamiento de la FP. Estos trabajos constituyen la prueba de concepto de la viabilidad de la terapia AAV9-Tert para prevenir y tratar las enfermedades asociadas a la disfunción telomérica. En este proyecto abordaremos aspectos claves para la traslación clínica de las terapias génicas con telomerasa para tratar el infarto de micocardio y la fibrosis pulmonar. Para ello, generaremos vectores AAV que contengan el gen marcador GFP o el gen de la Tert bajo el control de promotores específicos de tejido, y llevaremos a cabo trabajos preclínicos tanto en ratones como en modelos animales grandes para el estudio de biodistribución, eficacia y seguridad de las nuevas terapias. Los resultados de estos estudios constituirán los primeros pasos hacia el primer ensayo clínico en humanos de terapia génica con telomerasa para el tratamiento de enfermedades asociadas a telomeros cortos y al envejecimiento.

    Plataforma de Apoyo a la Investigación en ciencias y Tecnologías de la Salud

    Título: Plataforma de Recursos Biomoleculares e Informáticos – Instituto Nacional de Bioinformática (INB)
    Referencia: PT13/0001/0030
    Investigador Principal: Valencia Herrera, Alfonso
    Fecha Inicio: 1/1/2014
    Fecha Fin: 12/31/2017
    Presupuesto Otorgado: 966.130,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    El Instituto Nacional de Bioinformática (INB) es una plataforma que fue fundada con el objetivo de fomentar el desarrollo de la bioinformática en España. La bioinformática es esencial para el desarrollo de la biología y la biomedicina, en particular en los aspectos relacionados con la organización y análisis de datos genómicos, y como tal esta recogida en los planes nacionales de investigación.

    El importante crecimiento experimentado tanto en la capacidad para producir grandes cantidades de datos complejos como en el número de grupos y unidades que realizan análisis complejo de estos datos, hacen cada día más de la existencia de una infraestructura bioinformática ampliamente accesible.

    Plataforma de Apoyo a la Investigación en ciencias y Tecnologías de la Salud

    Título: Plataforma de Recursos Biomoleculares e Informáticos – ProteoRed-ISCIII
    Referencia: PT13/0001/0010
    Investigador Principal: Muñoz Peralta, Javier
    Fecha Inicio: 1/1/2014
    Fecha Fin: 12/31/2017
    Presupuesto Otorgado: 55.000,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    ProteoRed-ISCIII en una iniciativa de la Plataforma de Recursos Biomoleculares e Informáticos (PRB2) de los Institutos Nacionales de Salud ISCIII españolas que integra 22 laboratorios españoles, entre ellos, la Unidad de Proteómica del CNIO. La misión de ProteoRed es consolidar y mantener los recursos tecnológico en proteómica competitivos para ofrecer un servicio de excelencia a los investigadores. El objetivo general ProteoRed es contribuir al diseño y desarrollo de proyectos en las áreas de biotecnología y biomedicina para establecer nuevos conceptos de la biología, identificar nuevas dianas diagnósticas y terapéuticas para promover el desarrollo de nuevos productos biofarmacéuticos y para dilucidar el mecanismo de acción de los fármacos y sus efectos selectivos en individuos específicos.

    Plataforma de Apoyo a la Investigación en ciencias y Tecnologías de la Salud

    Título: Plataforma de Recursos Biomoleculares e Informáticos – Centro Nacional de Genotipado, CEGEN
    Referencia: PT13/0001/0005
    Investigador Principal: Benítez Ortiz, Javier
    Fecha Inicio: 1/1/2014
    Fecha Fin: 12/31/2017
    Presupuesto Otorgado: 1.058.415,60 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    El Centro Nacional de Genotipado (CeGen) es una plataforma tecnológica creada en el año 2003 y que actualmente forma parte de la Plataforma en Red de Recursos Biomoleculares y Bioinformáticos (PRB2) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (CeGen-ISCIII). Su objetivo principal es realizar proyectos de genotipado de SNPs (del inglés Single Nucleotide Polymorphisms), CNVs (del inglés Copy Number Variations) e InDels (del inglés Insertions and Deletions) y de análisis de metilación del ADN, a gran escala y bajo coste, tanto en humanos como en cualquier otra especie animal o vegetal.

    El CeGen-ISCIII está formado por dos nodos de genotipado, ubicados en la Universidade de Santiago de Compostela (Santiago de Compostela) y en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Madrid) y dirigidos por el Dr. Ángel Carracedo y el Dr. Javier Benítez respectivamente y un Consejo Científico Asesor Externo presidido por el Dr. Xavier Estivill.

    Plataforma de Apoyo a la Investigación en ciencias y Tecnologías de la Salud

    Título: Plataforma de Biobancos-Nodo coordinador y grupo asociado a la Red Nacional de Biobancos
    Referencia: PT13/0010/0001
    Investigador Principal: Morente Gallego, Manuel/ Artiga González, Maria Jesús
    Fecha Inicio: 1/1/2014
    Fecha Fin: 12/31/2017
    Presupuesto Otorgado: 1.022.811,21 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    La Plataforma Red Nacional de Biobancos es una promoción del Instituto de Salud Carlos III que pretende dotar al sistema español de biobancos de un valor añadido, mediante la creación de un marco cooperativo armónico en beneficio de la Comunidad Científica, favoreciendo el crecimiento de la producción científica en Biomedicina, en cantidad y calidad, mediante la captación, manipulación, gestión y cesión a los investigadores de muestras biológicas humanas y su información asociada, garantizando los derechos de los pacientes en el marco de los estándares éticos y la legislación vigente.

    La Plataforma continúa la experiencia previa 2010-2013, promoviendo una gestión más profesionalizada de sus servicios, la promoción de colecciones de alto valor estratégico y la realización de actividades de I+D+i en el campo de los biobancos.

    Plataforma de Apoyo a la Investigación en ciencias y Tecnologías de la Salud

    Título: Plataforma de Bioinformática – Instituto Nacional de Bioinformática (INB)
    Referencia: PT17/0009/0011
    Investigador Principal: Al-Shahrour Núñez, Fátima
    Fecha Inicio: 1/1/2018
    Fecha Fin: 12/31/2020
    Presupuesto Otorgado: 319.00,01 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    El Instituto Nacional de Bioinformática (INB) es una plataforma que fue fundada con el objetivo de fomentar el desarrollo de la bioinformática en España. La bioinformática es esencial para el desarrollo de la biología y la biomedicina, en particular en los aspectos relacionados con la organización y análisis de datos genómicos, y como tal esta recogida en los planes nacionales de investigación.

    El importante crecimiento experimentado tanto en la capacidad para producir grandes cantidades de datos complejos como en el número de grupos y unidades que realizan análisis complejo de estos datos, hacen cada día más de la existencia de una infraestructura bioinformática ampliamente accesible.

    Plataforma de Apoyo a la Investigación en ciencias y Tecnologías de la Salud

    Título: Plataforma de Biobancos-Nodo coordinador y grupo asociado a la Red Nacional de Biobancos
    Referencia: PT17/0015/0004
    Investigador Principal: Morente Gallego, Manuel/ Artiga González, Maria Jesús
    Fecha Inicio: 1/1/2018
    Fecha Fin: 12/31/2020
    Presupuesto Otorgado: 189.750 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    La Plataforma Red Nacional de Biobancos es una promoción del Instituto de Salud Carlos III que pretende dotar al sistema español de biobancos de un valor añadido, mediante la creación de un marco cooperativo armónico en beneficio de la Comunidad Científica, favoreciendo el crecimiento de la producción científica en Biomedicina, en cantidad y calidad, mediante la captación, manipulación, gestión y cesión a los investigadores de muestras biológicas humanas y su información asociada, garantizando los derechos de los pacientes en el marco de los estándares éticos y la legislación vigente.

    La Plataforma continúa la experiencia previa 2010-2013, promoviendo una gestión más profesionalizada de sus servicios, la promoción de colecciones de alto valor estratégico y la realización de actividades de I+D+i en el campo de los biobancos.

    Plataforma de Apoyo a la Investigación en ciencias y Tecnologías de la Salud

    Título: Plataforma de Recursos Biomoleculares e Informáticos PRB3 – ProteoRed-ISCIII
    Referencia: PT17/0019/0005
    Investigador Principal: Muñoz Peralta, Javier
    Fecha Inicio: 1/1/2018
    Fecha Fin: 12/31/2020
    Presupuesto Otorgado: 110.550 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    ProteoRed-ISCIII en una iniciativa de la Plataforma de Recursos Biomoleculares e Informáticos de los Institutos Nacionales de Salud ISCIII españolas que integra 22 laboratorios españoles, entre ellos, la Unidad de Proteómica del CNIO. La misión de ProteoRed es consolidar y mantener los recursos tecnológico en proteómica competitivos para ofrecer un servicio de excelencia a los investigadores. El objetivo general ProteoRed es contribuir al diseño y desarrollo de proyectos en las áreas de biotecnología y biomedicina para establecer nuevos conceptos de la biología, identificar nuevas dianas diagnósticas y terapéuticas para promover el desarrollo de nuevos productos biofarmacéuticos y para dilucidar el mecanismo de acción de los fármacos y sus efectos selectivos en individuos específicos.

    Plataforma de Apoyo a la Investigación en ciencias y Tecnologías de la Salud

    Título: Plataforma de Recursos Biomoleculares e Informáticos PRB3 – Centro Nacional de Genotipado, CEGEN
    Referencia: PT17/0019/0020
    Investigador Principal: Benítez Ortiz, Javier
    Fecha Inicio: 1/1/2018
    Fecha Fin: 12/31/2020
    Presupuesto Otorgado: 635.358,9 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    El Centro Nacional de Genotipado (CeGen) es una plataforma tecnológica creada en el año 2003 y que actualmente forma parte de la Plataforma en Red de Recursos Biomoleculares y Bioinformáticos (PRB2) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) (CeGen-ISCIII). Su objetivo principal es realizar proyectos de genotipado de SNPs (del inglés Single Nucleotide Polymorphisms), CNVs (del inglés Copy Number Variations) e InDels (del inglés Insertions and Deletions) y de análisis de metilación del ADN, a gran escala y bajo coste, tanto en humanos como en cualquier otra especie animal o vegetal.

    El CeGen-ISCIII está formado por dos nodos de genotipado, ubicados en la Universidade de Santiago de Compostela (Santiago de Compostela) y en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Madrid) y dirigidos por el Dr. Ángel Carracedo y el Dr. Javier Benítez respectivamente y un Consejo Científico Asesor Externo presidido por el Dr. Xavier Estivill.

    Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud (RETICS)

    Título: Red Temática de investigación Cooperativa en Cancer
    Referencia: RD12/0036/0034
    Investigador Principal: Real Arribas, Francisco
    Fecha Inicio: 1/1/2013
    Fecha Fin: 12/31/2016
    Presupuesto Otorgado: 281.475,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud (RETICS)

    Título: Red Temática de investigación Cooperativa en Cancer
    Referencia: RD12/0036/0037
    Investigador Principal: Cigudosa García, Juan Cruz
    Fecha Inicio: 1/1/2013
    Fecha Fin: 12/31/2016
    Presupuesto Otorgado: 150.412,50 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud (RETICS)

    Título: Red Temática de investigación Cooperativa en Cancer
    Referencia: RD12/0036/0050
    Investigador Principal: Malats Riera, Nuria
    Fecha Inicio: 1/1/2013
    Fecha Fin: 12/31/2016
    Presupuesto Otorgado: 326.025,00 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Acciones Complementarias

    Título: ERA-NET on Translational Cancer Research (TRANSCAN). Biomarkers of tumor recurrence in pancreatic cancer
    Referencia: AC14/00025
    Investigador Principal: Malats Riera, Nuria
    Fecha Inicio: 1/1/2015
    Fecha Fin: 12/31/2017
    Presupuesto Otorgado: 74.959,50 €
    Fuente de Financiación: Este proyecto está cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).

    Resumen:

    Pancreatic cancer has the worst prognosis of all solid tumors with 5-year survival rates < 5%. Surgical resection of early stage tumors to date offers the only hope for potentially curative treatment. However, local and/or distant tumor recurrence is a frequent event even after R0 resection, thus current guidelines recommend adjuvant chemotherapy that has been shown to double 5-year-survival rates for these patients (20.7% vs 10.4%). Even so, recurrence is still the most common course of the disease, and no standard means for diagnosis and treatment of early recurrence are established yet. The development of novel approaches for postoperative monitoring of resected patients to detect recurrence at an early time point would thus address an unmet clinical need that would be a key factor in increasing survival and quality of life in these patients.

    Members of this consortium have previously identified a panel of diagnostic mRNA and miRNA markers and have designed the prototype of a diagnostic tool utilizing the TaqMan Array technology. The aim of this proposal is to i) additionally incorporate detection of pancreatic cancer-associated genomic mutations in the biomarker array, and to ii) validate the pancreatic cancer TaqMan array through different stages of technical and early clinical validation in the setting of PDAC patients resected with curative intent. The final goal is to develop a diagnostic tool to be used during follow-up of resected patients for the early, accurate and non-invasive detection of systemic markers of recurrence at a stage when it is not yet detectable by imaging. To technically validate the biomarker array, we will analyze “liquid biopsies” (serum, urine) of patients from existing collections and case/control studies which are stored in qualityassured biobanks in the consortium. In the second stage of the project, the diagnostic performance of the biomarker TaqMan array will be rigorously validated using patient samples prospectively collected within the project at different time points after R0 resection of pancreatic cancer.

    The consortium comprises clinical partners in leading European centers with extensive experience in the management of pancreatic cancer patients as well as pancreatic cancer molecular biology and biomarker discovery. Moreover, existing collaborations with industrial partners will be instrumental in translating the scientific results into marketable clinical applications.

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