Proyectos sinérgicos de I+D

Título/Title: Programa NanoBioCancer: Nanobiotecnología estructural y molecular de procesos de reparación de ADN relacionados con cáncer
Ref.: Y2018/BIO4747
Investigador Principal/Principal Investigator: Llorca Blanco, Óscar
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2019
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2021
Presupuesto/Budget: 812.900,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

Integration and synergy between complementary scientific disciplines have allowed researchers to push the frontier of knowledge in biomedicine and to improve human health. A clear example is the symbiosis between Physics, Engineering and Biology, which have opened the possibility to develop extraordinary instruments for biomedical applications, which are now routinely used in hospitals and research centres: nuclear magnetic resonance, ultra sound based imaging techniques or electron microscopy are some examples. NanoBioCancer project combines molecular biophysics and structural biology to unravel the mechanisms of DNA repair processes and their relation with cancer. These processes are regulated by the activity of multiple proteins and macromolecular complexes which manipulate the DNA to recover the lost or damaged genetic information or to rebuild DNA three dimensional structure in such a way that the normal cellular metabolism can proceed. Today it is well known that mutations in many of the proteins relevant for the DNA maintenance and repair are directly related to syndromes, tumour genesis and progression, and defects at both the development and the immune system. Detailed understanding of the genome repair and maintenance mechanisms, as well as the atomic structure of the main involved factors, is one of the most important challenges of modern biology and biomedicine. This knowledge will pave the way to the development of molecular inhibitors with therapeutic potential.

NanoBioCancer brings together two internationally renowned groups, leaders at the fields of electronic microscopy and single molecule methods; techniques responsible for the current revolution at the forefront of biomedical research. Lightbased single molecule techniques applied to biology have very recently been recognised with the Nobel Prize in Physics 2018. Reciprocally, the great technological revolution produced by the CryoEM techniques deserved the Nobel Prize of Chemistry 2017. Combination of both disciplines will be part of multiple new discoveries to happen in cellular and molecular biology in the next future. NanoBioCancer will apply these synergies to understand the mechanism of DNA repair by nonhomologous end joining and telomere maintenance. Both disciplines extraordinarily complement each other. CryoEM can be used for the observation of proteins and macromolecular complexes and to obtain their structure to nearly the atomic level. In vitro single molecule methods provide dynamic and mechanistic information complementary to the structural one. NanoBioCancer is also the core of an ERC Synergy proposal which will integrate as well cell biologists and theoretical chemists, experts on the in vivo analysis of DNA repair processes and on the in silico design and analysis of inhibitors of the activity of repair and telomere maintenance proteins. The activities and objectives detailed in this project are oriented to the preparation of the proposal for the ERCSynergy call and include pilot developments to search for inhibitor molecules by using the available techniques at the consortium institutions. NanoBioCancer leaders are PIs of several international projects including ERC Starting, ERC Consolidator, ERC Proof of Concept, and Human Frontiers Science Program. This international experience will be very valuable to set up a competitive proposal. The Project includes as well a series of actions and plans with the aim of maximizing the impact and the results. Among them we have included a plan to incorporate young talented researchers, training activities, a mobility programme and a plan for transfer and dissemination of results. In summary, NanoBioCancer represents an opportunity to stablish the core of a more ambitious consortium at the European level which will allow investigating DNA repair and its relation with cancer from an interdisciplinary perspective where physicists, biologists and chemists jointly add efforts to solve questions that cannot be tackled by the researchers independently.

Nota: El siguiente contenido se encuentra únicamente en español

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Tecnologías 2018

Título/Title: Programa Tec4BioCM: Nuevas Tecnologías Aplicadas al Estudio de Nanomáquinas Biológicas
Ref.: P2018/NMT4443
Investigador Principal/Principal Investigator: Llorca Blanco, Óscar
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2019
Fecha Fin/Ending Date: 30/11/2022
Presupuesto/Budget: 809.600,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

Biomolecules and cells are continuously under mechanical stimuli. The mechanical response at both molecular and cell levels is essential to achieve the biological functionalities and their study has emerged as Mechanobiology. At a molecular level, mechanobiology aims to understand the efficient use of energy by the molecular motors. At the cellular level, the goal is to unveil how cells make use of the molecular motors to detect the substrate rigidity and exert forces towards their environment. The study of the mechanical basis of multiple biological processes that affects to the cellular homeostasis, and therefore to the development of different pathologies, is possible nowadays thanks to the recent technical advances that allow quantification, visualization and manipulation of molecules and cells. A multidisciplinary approach is required to achieve an integrated understanding of the mechanical dimension of the biological processes. Tec4Bio programme gathers physicists, engineers and biologists from four institutions, who are experts both on single molecule and cell manipulation and visualization, as well as on the essential aspects of the cardiovascular pathologies and DNA repair processes. The core of the programme is the development of novel techniques and methodologies for the manipulation and visualization including the most advanced Cryo Electron Microscopy, Atomic Force Microscopy and Spectroscopy, Optical and Magnetic Tweezers combined with Fluorescence microscopy and finally, microrheology techniques. These pioneer technologies for the structural biology and nanotechnology will allow us to study telomere maintenance a n d DNA repair processes, both of them closely related to genomic instability and cancer development. We will also study critical aspects of the mechanobiology of cardiovascular diseases a n d t h e atherosclerosis to find answers to questions as: why some mutations at motor proteins of the cardiac muscle have an effect on its function? Why atherosclerotic damage affects more requently to regions of the arterial tree under a disordered blood flow regime? Tec4Bio brings together 6 research groups with international projection and expert in different disciplines; it has established a strong collaboration with associated international laboratories and with interested companies working at the mechanobiology sector. Tec4Bio will create a Project Management Committee formed by the Principal Investigators (PIs), for the scientific supervision and strategic project decision making. Dynamics for the consortium operation will include knowledge and materials exchange, human resources mobility, project meetings, monthly seminars and project reports about the programme development. Scientific excellence; this is based on the international recognition of the PIs who are funded by highly competitive international calls and on the scientific excellence of the three Severo Ochoa institutes of the consortium. A second axis is a mobility programme within the mechanobiology field with three different tracks: an external track promoting mobility with international or external institutions and companies; an internal track within Tec4Bio consortium; and a track for short stays at highly advanced national or international scientific infrastructures. The third axis is the plan for the transference of knowledge and results, which includes result identification, communication to the Tech Transfer Offices of the institutions, protection of the results prior to dissemination, management of the protection and promotion of the results. Finally, Tec4Bio includes a plan for dissemination and communication addressing to specialised and general public, contributing to improve the general scientific knowledge, raising the participation of the society at scientific issues and increasing the visibility of the funding agencies through the programme. In summary, Tec4Bio represents an opportunity for the leadership at the mechanobiology field, constituting an interdisciplinary forum capable to approach biophysical problems from novel perspectives; it integrates the development of new technologies with basic and oriented research and brings together multiple institutions with Convocatoria de Programas de I+D en TECNOLOGIA 2018 Página 4 de 42 recognised trajectories producing an unmatched synergy within the team. 1. PROGRAMA CIENTÍFICO COMÚN. DESCRIPCIÓN GENERAL 1.1. Antecedentes y referencias, objetivos, adecuación y relevancia con respecto a las líneas científicotecnológicas del Anexo I Antecedentes La evolución de los organismos vivos se basa en el control de fluctuaciones a nivel nanoy micrométrico mediante mecanismos que la tecnología intenta imitar para desarrollar nanomáquinas, dispositivos de liberación controlada de fármacos, y mecanismos de control de generación y conservación de energía capaces de adaptarse a diferentes entornos. Sin embargo, aún desconocemos cómo las biomoléculas son capaces de trabajar cooperativamente para conseguir funcionalidades emergentes como las mencionadas. Por ejemplo, las moléculas biológicas, células y los tejidos reciben continuamente diferentes estímulos de naturaleza mecánica (rigidez del sustrato al que se adhieren, fuerzas de estiramiento y compresión, fuerzas de cizallamiento superficial producidas por fluidos en movimiento, etc.), y responden a estos estímulos promoviendo respuestas adaptativas específicas. Esta respuesta mecánica a nivel molecular y celular esencial para conseguir las funcionalidades descritas ha despertado un gran interés en la comunidad de biólogos, físicos, químicos e ingenieros dando lugar al concepto de Mecanobiología. A nivel molecular, la mecanobiología intenta comprender el uso eficiente de energía por parte de motores moleculares. A nivel celular, el objetivo es entender cómo las células hacen uso de sus máquinas moleculares para sentir la rigidez del substrato, y ejercer fuerzas sobre su entorno. Recientes avances han puesto de relieve que la dimensión mecánica del comportamiento celular tiene también importantes implicaciones en la salud de los organismos vivos, constituyendo un ejemplo prominente diversas afecciones del aparato cardiovascularun sistema eminentemente biomecánico 1 2. El entendimiento integrado de estos fenómenos, y su aplicación al desarrollo de nuevas tecnologías, requiere el abordaje multidisciplinar que aglutina nuestro consorcio. De hecho, la importancia de comprender la componente mecánica en los procesos biológicos no ha pasado desapercibida para algunos responsables científicos que apuestan por la creación de centros multidisciplinares dedicados a la mecanobiología, como por ejemplo el Mechanobiology Institute, Singapoure, (https://mbi.nus.edu.sg/), cuyo director, Prof. M. Sheetz, fue mentor de alguno de los integrantes de esta propuesta. El estudio de la raíz mecanobiológica de muchos procesos es hoy posible gracias al acceso a nuevas tecnologías que permiten determinar la estructura, la respuesta mecánica o la dinámica de interacción de proteínas con gran precisión y de esta forma realizar estudios cuantitativos a muy diversas escalas 3. Entre estas técnicas se incluyen la Microscopía Electrónica, la Espectroscopía de Fuerzas, y las Pinzas Ópticas y Magnéticas. Además, el salto a la escala celular también es posible gracias al desarrollo de la Microscopía de Fuerzas Atómicas (AFM) y al desarrollo de tecnologías de microreología con microfluídica 4 5. Con estas técnicas es posible inferir actividad molecular o medir parámetros físicos de células, que constituyen a su vez nuevos marcadores de su estado funcional de gran interés íntimamente relacionados con su actividad. Por ejemplo, el módulo de Young de células correlaciona con su capacidad tumorigénica 6. La Comunidad de Madrid alberga la comunidad más numerosa y especialista en estas técnicas a nivel nacional, algunas de las cuales sólo están disponibles en esta región. El proyecto Tec4Bio implementará tecnología de vanguardia en biología estructural y nanotecnología para resolver preguntas fundamentales en biología, de gran relevancia para entender procesos tan importantes como la organización, reparación y replicación del ADN, o el inicio y progresión de determinadas enfermedades cardiovasculares. Estudiaremos el papel que juegan ciertas proteínas humanas (CST, Ku70/Ku80, y DNAPKs) en el procesamiento y mantenimiento de telómeros y en la respuesta a daños en el ADN, con un nivel de detalle unimolecular sin precedentes. Los resultados de este programa tendrán implicaciones directas en investigación básica de cáncer, así como en el desarrollo de posibles agentes quimioterapéuticos. Así mismo, investigaremos por qué algunas mutaciones en proteínas otoras del músculo cardiaco (cMyBPC) alteran la función de éste, y por qué las lesiones ateroescleróticas afectan mucho más frecuentemente a regiones del árbol arterial sometidas a un régimen de flujo sanguíneo desordenado. Las técnicas que se plantean en esta propuesta pueden proporcionar información sobre el funcionamiento de las máquinas moleculares involucradas en estos procesos que es inaccesible a las técnicas bioquímicas convencionales.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2017

Título/Title: Programa NANODENDMED II-CM: Nanosistemas dendríticos como agentes y vectores terapéuticos en distintas aplicaciones biomedicas (II)
Ref.: B2017/BMD-3703
Investigador Principal/Principal Investigator: Soengas González, Maria Soledad
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2021
Presupuesto/Budget: 698.711,25 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

Una de las mayores complicaciones en terapia dirigida tanto en el campo de la oncología como en patologías virales o bacterianas, es la dificultad de una vectorización efectiva que permita atacar las células de interés sin inducir efectos secundarios nocivos. La nanotecnología junto a la química médica ofrecen la posibilidad teórica de la generación “a la carta” de nanopartículas capaces de ser funcionalizadas para reconocer estructuras específicas en sus células diana (por ejemplo, células tumorales o infectadas con patógenos). Sin embargo, la implementación clínica de estas tecnologías ha estado fundamentalmente limitada por problemas de estabilidad, toxicidad y falta de actividad tras administración sistémica in vivo.

Como resultado de la investigación llevada a cabo por nuestro consorcio NANODENDMED en el anterior Programa de la convocatoria de Biomedicina 2010, nuestro equipo ha sintetizado una nueva clase de agentes nanoscópicos basados en estructuras dendríticas de tipo carbosilano. En particular estas estructuras han sido ya analizadas como agentes empaquetadores de material genético (tanto DNA como RNA) y han demostrado eficacia terapéutica en el control del virus del SIDA (VIH). Además, estos sistemas dendríticos permiten empaquetar eficientemente dsRNA largo y mimetizar respuestas antivirales de tal intensidad que provocan el bloqueo de células del melanoma metastásico, la forma más agresiva y letal del cáncer de piel. Finalmente, y reflejando la versatilidad de estos nanodendrímeros, hemos demostrado que son capaces de vectorizar agentes inductores de respuestas inmunes capaces de favorecer la eficacia de antibióticos o agentes antiparasitarios, a la vez de sintetizar nuevas entidades moleculares de naturaleza dendrítica y nanoscópica con capacidad terapéutica. Por otra parte hemos dedicado particular atención a la formación de personal investigador, constituyendo la primera escuela de Nanociencia en la Comunidad de Madrid.

Con el objetivo principal de explotar esta información adquirida y trasladarla a análisis biomédicos y farmacológicos de interés clínico, se ha reensamblado el consorcio NANODENDMED II, que abarca las siguientes especialidades: (1) Nanotecnología (Dr. Rafael Gómez (coordinador del Consorcio); UAH); (2) Oncología y farmacología del melanoma (Dra. María S. Soengas; CNIO); (3) Dermatopatología clínica (Drs. Jose L. Rodriguez Peralto y Pablo Ortiz Romero; Hospital 12 de Octubre), (4) VIH (Dr. Dr. Jose L. Jiménez; Hosp. Gregorio Marañón), y (5) Microbiología y Parasitología (Dr. José L. CopaPatiño; UAH).

Los resultados obtenidos en el Programa anterior servirán de plataforma para un proyecto multidisciplinar más ambicioso, cuyos hitos fundamentales son los siguientes:

1. Validación y mejora de nuevas estructuras dendríticas de naturaleza carbosilano diseñadas de modo racional para la vectorización de agentes terapéuticos basados en ácidos nucleicos (dsRNA y miRNAs y fármacos antimicrobianos.
2. Caracterización farmacocinética y farmacodinámica de nuevos nanoconjugados de dsRNA/dendrímeros como nueva estrategia antimelanoma. Funcionalización de nuevos sistemas dendríticos para análisis de biodistribución in vivo mediante técnicas de imagen molecular no invasiva.
3. Desarrollo de una nueva terapia frente al VIH y basada en la utilización de nanoconjugados formados por ácidos nucleicos antiVIH y sistemas dendríticos.
4. Aumento de la eficacia de los antibióticos o fármacos antiparasitarios mediante uso de la nanotecnología basada en nuevos sistemas dendríticos como agentes vehiculizantes para su traslación a la clínica.
5. Búsqueda de nuevas entidades moleculares de naturaleza dendrítica con actividad antibacteriana o antiparasitaria.

Es importante resaltar que el trabajo de investigación incluido en esta propuesta tiene un marcado interés comercial. Los proyectos descritos anteriormente se efectuarán en estrecha colaboración con dos compañías biotecnológicas: Bioncotech Therapeutics S.L. (implementación comercial de nanopolímeros de RNA en cáncer, ensayo clínico en fase I) y Avizor S.L. (en el uso de agentes antimicrobianos).

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2017

Título/Title: Programa RyPSE-CM: RNA y proteínas de unión a RNA: implicaciones en salud y enfermedad
Ref.: B2017/BMD-3770
Investigador Principal/Principal Investigator: Blasco Marhuenda, Maria A.
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2021
Presupuesto/Budget: 866.217,72 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

RNA and RNAbinding proteins (RBPs) are master regulators of posttranscriptional gene expression. Specifically, lncRNAs affect various physiological processes, including alternative splicing, and epigenetic modification of gene expression. Their presence has been associated with human disease, impinging on development and rogression of various cancers. The lncRNAs TERRA are transcribed from the telomeres; the recent identification of its locus is allowing the study of its function. However, the structural organization of these RNAs and the modification induced by interaction with DNA or proteins remains elusive. Deciphering their structural organization will reveal functional implications, and thus it will provide targets to modulate their activity in normal cells as well as in stress conditions. It is well established that RBPs associate to RNA assembling dynamic complexes, which participate in pathways modulating gene expression. Failure of RBP function leads to disease. A paradigmatic example is the spinal muscular atrophy (SMA), a severe disease without efficient treatment. SMA is caused by dysfunction of the survival of motor neuron (SMN) complex. Besides transcription and RNA splicing, protein synthesis has strong implications for many physiological processes such as stressinduced response, development, or longterm memory. Failure to assemble the initiation complex leads to defects in protein synthesis. For instance, long 5´UTR adopting stable RNA structure formation, and expansion of triplet repeats leads to initiation at nonconventional codons, as shown for Fragile X or Huntington disease. Contrary to cellular mRNAs that recruit the translation machinery through the 5´cap, some RNA viruses use internal ribosome entry site elements (IRESs). A distinctive feature of IRESs is their RNA structure, which guides the interaction with certain RBPs, regulating IRESdriven translation. Factors interacting with IRESs are UPF1 or hnRNPA1, two factors also interacting with TERRA. Indeed, integration of proteomic and transcriptomic approaches can lead to the identification of novel factors interacting with distinct type of RNAs, expanding our view of the complexity of RNAprotein interactions. Gemin5, the RBP of the SMN complex, contains two functional domains. At the Nterminus, a WD40 repeat domain is responsible for the delivery of the SMN complex to snRNAs. In contrast, the Cterminal domain mediates the interaction with IRESs through a noncanonical RNAbinding domain. The RyPSE program focus on a general interest subject: the influence of RNA biology in health and disease. This is a new CAM program, and includes groups that were not previously associated in the same consortium. Remarkably, teams in this program work on various biological systems and problems using multidisciplinary approaches. However, all the four teams aim at understanding the assembly of RNA in functional complexes critical for posttranscriptional gene regulation in health and disease. Hence, understanding the structural organization and association to RBPs of TERRA, a lncRNA associated to telomeric sequences, is a main objective of the program (CNIO team). Understanding how RNAs possessing a flexible RNA structure suitable to adopt distinct conformations sensing cellular stresses or in response to RNA ligands is a main objective of the CBMSO team, which can be detected by their reactivity towards small dimetallic compounds (UCM team). Furthermore, RBPs comprise one or more conventional RBDs (e.g. RRM, KH, Zf). Many of these RBPs (including hnRNPA1 and Gemin5) also contain nonconventional RBDs, often of unstructured nature, requiring their structural analysis by highresolution methodologies such as NMR (IQFR team). Main objectives of this program are: 1) Structural analysis of TERRA structure under physiological conditions and in response to stress; 2) Structural and functional analysis of RNAs and proteins interacting with Gemin5; 3) Study of intrinsically unstructured domains of Gemin5 and hnRNPA1, and their interactions with nucleic acids and proteins; and 4) Synthesis of diruthenium compounds useful for the structural characterization of biological molecules and anticancer drugs. Expected outcomes of the RyPSE proposal are deciphering the structural organization of lncRNA TERRA and noncoding RNA regions driving internal initiation of translation of mRNAs, identify conformational propensities in disordered regions of RBPs (Gemin5 or hnRNPA1), and solve 3D structures of RNP complexes (lncRNAhnRNPA or IRESGemin5), and implementation on novel dimetallic compounds specifically interacting with RNAs and RNPs in vitro and inside cells. Collectively, these results will allow understanding the function of RNP complexes impinging on critical posttranscriptional process in health and disease occurring under physiological conditions, but also in patients harboring altered RNAs and proteins analyzed in this program.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2017

Título/Title: Programa LINFOMAS-CM: Linfomas agresivos, análisis clínico y genómico integrado para una medicina de precisión
Ref.: B2017/BMD-3778
Investigador Principal/Principal Investigator: Roncador, Giovanna; Al-Sharrour, Fátima
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2021
Presupuesto/Budget: 810.258,03 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

La probabilidad de supervivencia en algunos tipos de neoplasias linfoides es aún muy baja (25% a los 5 años para Linfomas de células T, 20% para Linfomas B agresivos) y la biología subyacente a la patogenia, falta de respuesta o progresión es insuficientemente conocida. Además, los pacientes con neoplasias linfoproliferativas con frecuencia presentan trastornos linfoproliferativos complejos (multiclonales), encadenados o mixtos. Estudios genómicos de alta profundidad sugieren que en múltiples desórdenes linfoproliferativos subyacen alteraciones genéticas en células precursoras (CHIP u otros). A pesar de la relevancia del estroma en la histología y terapia de las neoplasias linfoides, los datos funcionales sobre su papel, la caracterización de subpoblaciones celulares presente en él y el conocimiento sobre su papel en la respuesta inmune contra el cáncer son aún muy escasos.

Rastreos mutacionales y análisis de alta resolución del estroma podrían demostrar la presencia de alteraciones relevantes en subpoblaciones convencionalmente consideradas como no neoplásicas y clarificar la interacción entre el estroma y las células neoplásicas.

El proyecto pretende caracterizar el tipo y el nivel de heterogeneidad intratumoral en las neoplasias hematológicas mencionadas, con objeto de entender mejor la patogenia de las mismas y analizar la interacción entre el tumor y el estroma. Finalmente, el proyecto pretende identificar nuevos biomarcadores que permitan mejorar el pronóstico y encontrar tratamientos más precisos.

Para ello, se analizarán muestras seriadas al diagnóstico y a lo largo de la enfermedad en series largas de pacientes y modelos experimentales apropiados para investigar las siguientes hipótesis:

1. La heterogeneidad tumoral y la interacción con el estroma son determinantes críticos de progresión o pobre respuesta.
2. Células precursoras clonales juegan un papel relevante en diversos tipos de neoplasias linfoproliferativas.
3. Subpoblaciones de macrófagos, células dendríticas y linfocitos T y B pobremente conocidas regulan el microambiente necesario para el desarrollo del tumor, su progresión y respuesta a terapia.

El proyecto está centrado en modelos de enfermedad linfoproliferativa de gran complejidad genómica, caracterizados por agresividad clínica con pobre respuesta terapéutica en la actualidad, heterogeneidad tumoral y especiales patrones de dependencia/interacción con el microambiente.

Se reunirán series de Linfoma T periférico y linfoma T angioinmunioblástico, Linfomas linfoblásticos T; Linfoma B difuso de célula grande, fenotipo ABC; Linfomas plasmablásticos; Linfomas Doble Hit; Linfomas de Hodgkin refractarios y Linfomas transformados.

Basándose en estas hipótesis, los objetivos principales de la presente propuesta son:

1. Desarrollo de herramientas bioinformáticas, de detección de subpoblaciones celulares, y modelos experimentales para el análisis de la dinámica clonal de los linfomas
2. Análisis de la dinámica de la heterogeneidad subclonal en el diagnóstico, progresión y desarrollo de resistencias y recidivas: identificación de nuevos biomarcadores de utilidad pronóstica en el contexto de una medicina de precisión
3. Análisis del estroma: estudio en profundidad de cómo subpoblaciones celulares regulan el microambiente necesario para el desarrollo del tumor, su progresión y respuesta a la terapia

Gracias al trabajo realizado desde hace años, el Grupo Cooperativo dispone ya de una base sobre la que comenzar el proyecto: i) Una red de patólogos, hematólogos y clínicos implicados en la obtención de las muestras necesarias, colaboración con hospitales de la CAM, ii) Colaboración con gran parte de los Biobancos Nacionales para la creación de circuitos fluidos para la obtención de muestras, iii) Colección de muestras ya disponibles para las primeras etapas del proyecto, iv) disponibilidad de tecnología puntera y v) gran experiencia tanto técnica como científica en el área.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2017

Título/Title: Programa TomoXLiver-CM: estudio de la disfunción del hepatocito desde un abordaje multidisciplinar
Ref.: B2017/BMD-3817
Investigador Principal/Principal Investigator: Djouder, Nabil
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2021
Presupuesto/Budget: 708.538,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

El hígado es un órgano cuyo parénquima está formado en un 80% por hepatocitos que deben adquirir una polaridad apicobasal para llevar a cabo funciones vitales. Éstas incluyen, entre otras, la detoxificación de la sangre, el metabolismo de lípidos y la secreción de proteínas, hormonas y ácidos biliares hacia una red de canales, denominados canalículos biliares (BC), que drenan estas moléculas hacia el tracto grastrointestinal.

Entre las numerosas patologías hepáticas, una de las de mayor impacto por su extrema gravedad en la infancia es la colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), enfermedad de origen genético que causa pérdida de polaridad del hepatocito y la disfunción del BC. Por su parte, las dietas hipercalóricas conducen a la enfermedad asociada al hígado graso no alcohólico (NAFLD), que está alcanzando una escala epidémica en las sociedades ricas y sedentarias. Con una frecuencia significativa, la PFIC y el hígado graso inducen una respuesta inflamatoria hepática que progresa hacia el carcinoma hepatocelular. Esto, junto con datos previos obtenidos por los grupos participantes en este proyecto, sugiere la existencia de mecanismos moleculares comunes en la evolución patogénica de estos dos síndromes de etiología diferente. En este contexto, esta propuesta reúne grupos de investigación básica y clínica, expertos en PFIC, metabolismo, nutrientes y cáncer, polaridad celular, inflamación, proteómica y estructura de macromoléculas, con el objetivo de llevar a cabo un estudio integral del hepatocito mediante una combinación de análisis estructurales, bioquímicos, celulares y clínicos. Nuestro objetivo es ayudar a definir de forma sistemática la patogénesis molecular e interacción de la PFIC y de la NAFLD, así como promover el descubrimiento de herramientas de base molecular para diseñar nuevas terapias. Para alcanzar este objetivo general, proponemos siete objetivos específicos:

1. Generar modelos celulares comunes que reproduzcan las alteraciones moleculares que originan estos dos tipos de patologías mediante sobreexpresión y edición génica en células hepáticas humanas. Nos centraremos en el estudio del sensor de nutrientes URI, que media disfunción en el hepatocito en respuesta al exceso de nutrientes, y de ABCB4/MDR3, el transportador de la fosfatidil colina, cuya pérdida de función causa PFIC3. Produciremos además organoides hepáticos a partir de modelos genéticos murinos para URI y ABCB4 disponibles en el consorcio, así como de donantes sanos y pacientes con PFIC.
2. Realizar un análisis ultraestructural comparativo de algunos de estos modelos celulares mediante tomografía de rayosXcorrelativa y microscopía confocal de alta resolución haciendo uso de MISTRAL, el microscopio de rayosX del sincrotrón español ALBA. MISTRAL es una infraestructura singular y el microscopio más avanzado del mundo para la tomografía celular, utilizado en anteriores proyectos CAM.
3. Realizar una proteómica comparativa mediante técnicas de marcaje isobárico, así como una fosfoproteómica, en los modelos celulares y animales seleccionados.
4. Basándonos en evidencias previas y en el análisis proteómico, investigar los mecanismos moleculares comunes entre la disfunción causada por PFIC y la inducida por exceso de nutrientes. Estudiaremos la expresión de la maquinaria que desencadena disfunción hepática en respuesta a nutrientes en muestras de pacientes con PFIC y, viceversa, analizaremos proteínas relacionadas con polaridad y PFIC en modelos murinos con expresión aberrante de URI, así como en pacientes con hígado graso. 5 Identificaremos el interactoma mediante BioID de tres proteínas esenciales para la polaridad y función del hepatocito: (1) ABCB4/MDR3 antes mencionado, (2) la formina INF2, un regulador esencial del transporte polarizado al BC y la polaridad apicobasal y (3) ICAM1, el receptor que media adhesión leucocitaria al hepatocito durante la inflamación y cuya expresión aberrante induce tumorogénesis y metástasis.
5. Investigaremos nuevos fundamentos estructurales de dominios esenciales para la función de ABCB4/MDR3, URI e INF2, mediante RMN y, en el caso de los complejos supramoleculares de URI, mediante crioEM, lo que contribuirá al conocimiento preciso de sus interacciones moleculares.
6. Investigaremos cómo la disfunción del hepatocito trasciende al órgano en el que reside y afecta la comunicación intestinohígado.

En conjunto, esta aproximación multidisciplinar permitirá profundizar en los mecanismos moleculares que median la función del hepatocito, lo que esperamos pueda sugerir nuevas estrategias terapéuticas frente a la patologías hepáticas de alto impacto social.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2017

Título/Title: Programa iLUNG-CM: Terapias personalizadas y nanotecnología en cáncer de pulmón
Ref.: B2017/BMD-3884
Investigador Principal/Principal Investigator: Malumbres Martínez, Marco; Barbacid Montalbán, Mariano
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2021
Presupuesto/Budget: 822.307,50 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

Pese a los avances en Biología Molecular de los últimos años, nuestro entendimiento de los cambios celulares que conducen al desarrollo del cáncer de pulmón y de las sensibilidades de las células tumores que pueden tener uso terapéutico es todavía limitado. En este proyecto, pretendemos aunar los esfuerzos de la física y la biología celular con avances preclínicos y clínicos para avanzar tanto en el entendimiento como en las propuestas terapéuticas en esta enfermedad. El Programa iLUNG pretende desarrollar y aplicar por primera vez técnicas novedosas de nanotecnología bajo una perspectiva de la biología molecular y celular en la que muestras clínicas puedan ser diagnosticadas y estratificadas molecularmente en base a sus alteraciones genómicas. Por otra parte, se utilizarán modelos preclínicos en ratones modificados genéticamente para evaluar posibles terapias dirigidas contra dichas alteraciones genómicas especialmente en la ruta oncogénica que conduce las señales celulares desde los receptores de membrana, hasta los oncogenes Ras y los reguladores del ciclo celular, así como sus implicaciones en inmunoterapia. Para ello, los objetivos del Programa iLUNG se centrarán en a) desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico molecular basados en nanotecnología; b) estratificación de alteraciones moleculares basada en estudios genómicos masivos en pacientes; y c) evaluación de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a grupos de pacientes con alteraciones específicas. Participaran en este programa cinco grupos de investigación ertenecientes al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Centro Nacional de Microelectrónica, Universidad ComplutenseHospital 12 de Octubre y Hospital Universitario HM Sanchinarro, en un esfuerzo combinado con todas las diferentes perspectivas técnicas y científicas disponibles contra el cáncer de pulmón.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2017

Título/Title: Programa TIRONET2-CM: Fisiopatología tiroidea: Mecanismos implicados en cáncer, autoinmunidad y acción de las hormonas tiroideas
Ref.: B2017/BMD-3724
Investigador Principal/Principal Investigator: Robledo Batanero, Mercedes
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2021
Presupuesto/Budget: 745.884,08 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

Las hormonas secretadas por la glándula tiroides juegan un papel fundamental en gran número de procesos fisiológicos y patológicos, afectando las enfermedades tiroideas a un número creciente de pacientes. Por ello la comprensión de los mecanismos implicados en la fisiopatología tiroidea es un objetivo fundamental para contribuir a mejorar el bienestar de la población. En este proyecto se abordarán distintos aspectos del estudio de la fisiopatología tiroidea, desde un punto de vista interdisciplinar con la participación de grupos de investigación básicos y clínicos con experiencia complementaria. Se prestará especial atención al estudio del cáncer de tiroides, enfermedades tiroideas autoinmunes y al efecto de las hormonas tiroideas en el cáncer y el sistema inmune. Con la utilización de diferentes técnicas OMICAs y de biología celular y molecular proponemos la identificación y el análisis del papel funcional de genes, microRNAs (miRNAs) y RNAs no codificantes de cadena larga (lncRNAs) tanto en la diferenciación de las células tiroideas, como en tumores de tiroides humanos. Asimismo, pretendemos identificar y validar nuevos marcadores que se asocien con la recidiva de los tumores tiroideos, fenómeno que ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes tras el tratamiento convencional con cirugía y radioyodo. Otro objetivo importante del proyecto es la identificación de factores de riesgo genéticos asociados a la susceptibilidad a desarrollar enfermedades tiroideas autoinmunes (ETAI).

Nuestro propósito es identificar, validar y caracterizar genes, miRNAs y lncRNAs que podrían ser utilizados como marcadores para la identificación temprana de pacientes que no van a responder a tratamiento, o van a desarrollar complicaciones como el bocio y la oftalmopatía. A su vez, las hormonas tiroideas a través de la unión a sus receptores nucleares juegan un papel decisivo en procesos fisiopatológicos, incluyendo el cáncer y la inmunidad. Otro objetivo de este proyecto es analizar el papel de estas hormonas y sus receptores en la función de las células madre del cáncer (CSCs), ya que la formación de metástasis, la principal causa de mortalidad en los pacientes, está relacionada con el fenotipo agresivo de las CSCs, que presentan una resistencia aumentada a la quimioterapia y a la radioterapia. Sorprendentemente, el conocimiento de los mecanismos moleculares por los que las hormonas tiroideas regulan la función del sistema inmune y los procesos inflamatorios es aún fragmentario y poco estudiado, de modo que otro objetivo de este proyecto es el análisis del papel de estas hormonas en las distintas poblaciones de células inmunitarias tanto maduras como progenitoras y en la regulación de vías de transducción de señales esenciales en estos procesos.

El objetivo final de los estudios propuestos es contribuir a mejorar el diagnóstico y pronóstico de los pacientes con enfermedades tiroideas, establecer nuevos biomarcadores de respuesta a terapias biológicas, e identificar nuevas dianas que puedan en el futuro conducir al desarrollo de terapias selectivas, así como profundizar en el conocimiento de los mecanismos por los que las hormonas secretadas por la glándula tiroidea controlan la progresión tumoral y el sistema inmune.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2017

Título/Title: Programa RENIM-CM: RED MADRILEÑA DE NANOMEDICINA EN IMAGEN MOLECULAR
Ref.: B2017/BMD-3867
Investigador Principal/Principal Investigator: Mulero Aniorte, Francisca
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2021
Presupuesto/Budget: 1.020.100,65 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

El término ‘imagen molecular’ hace referencia a las técnicas de imagen biomédica capaces de detectar y cuantificar procesos celulares in vivo, de forma remota y no invasiva. Su uso presenta un enorme potencial de futuro en el contexto de la medicina futura, personalizada y de precisión, ya que permiten diagnósticos más precoces y exactos, así como sacar el máximo partido de nuevos abordajes terapéuticos. Desgraciadamente, se trata de unas técnicas complejas cuya disponibilidad para uso clínico y de investigación es reducida, debido sobre todo a la dificultad de acceder a ‘sondas moleculares’, que son aquellos compuestos que se incorporan a las rutas bioquímicas de interés y pueden ser detectados desde el exterior gracias a un marcaje (que puede ser radiactivo, magnético u óptico).

La presente propuesta surge de las oportunidades de colaboración derivadasd de sinergias y complementariedades encontradas entre grupos de varios centros punteros de investigación de la Comunidad de Madrid, que tienen como tronco común el desarrollo y utilización de sondas moleculares basadas en nanotecnología y su aplicación en imagen molecular biomédica.

El objetivo general del proyecto es crear una plataforma multidisciplinar, capaz de ofrecer a la comunidad científica un abanico de técnicas de imagen molecular basadas en sondas moleculares avanzadas, que permitan potenciar la investigación biomédica y dinamice la transferencia de resultados y las aplicaciones clínicas de este tipo de tecnología, emergente a escala mundial, convirtiendo Madrid en un referente nacional e internacional en esta área.

Para ello, el proyecto se centra en la síntesis y validación sobre modelos experimentales de sondas moleculares nanotecnológicas avanzadas, aplicadas fundamentalmente a procesos inflamatorios, ya que la inflamación es el denominador común a múltiples enfermedades (cardiovasculares, oncológicas, pulmonares, etc.).

Además de sus resultados científicos directos, el imapcto del proyecto se reflejará en aspectos tales como reforzar y extender la colaboración entre grupos de investigación biomédica, difundir las herramientas generadas para su uso entre la comunidad científica nacional e internacional, y crear procedimientos certificables para las actividades de síntesis y utilización de las sondas desarrolladas.

Este proyecto facilitará y abaratará el accesso a tecnologías de imagen molecular de última generación para investigadores externos, lo que redundará en que a medio plazo las prestaciones de esta tecnología de vanguardia puedan estar a disposición de la sanidad pública a un coste mucho más razonable, que permita la generalización de uso y repercuta en beneficio para los pacientes.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2017

Título/Title: Programa IMMUNOTHERCAN-CM: Inmunidad tumoral e inmunoterapia del cáncer
Ref.: B2017/BMD-3733
Investigador Principal/Principal Investigator: Quintela Fandiño, Miguel Angel
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2021
Presupuesto/Budget: 952.472,28 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

The IMMUNOTHERCAN-CM consortium was formed in 2010 to study the inflammatory and immune responses associated with solid tumor promotion and progression. A central hypothesis of the project was the ability of the immune system to identify and eliminate neoplastic cells, relying on patient immunity as a therapeutic tool for cancer. Seven years later, clinical practice has shown that it is possible to reprogram a patient’s immune system to stop neoplastic progression and even eliminate advanced tumors. As part of the immunotherapeutic arsenal available for treatment of solid tumors, the clinical results highlight the potential of immune checkpoint antibodies, particularly those directed against PD1 (expressed on T lymphocytes and antitumor macrophages) and their PDL1/2 ligands (expressed by tumor cells, some host cells and stromal cells). These antibodies act as potent immunostimulators by eliminating inhibition of effector function induced by checkpoints in tumor infiltrating lymphocytes (TIL). Although blocking PD1/PDL1 and CTLA4 has revolutionized clinical practice in oncology, the number of patients who obtain longlasting clinical benefit is unpredictable and still represents a low frequency. This is due to a lack of biomarkers that allow stratification of patients who will benefit from these therapies, and to the multitude and heterogeneity of immunosuppressive mechanisms that operate in the tumor microenvironment (TME). This last point suggests that it is very difficult to achieve an enduring immunotherapeutic benefit by acting on only one immunosuppressive mechanisms in the TME. It is therefore essential to continue studying the communication circuits that operate in the TME to maximize the results of existing immunotherapeutic treatments, and/or to design new, personalized treatments that increase the success of immunotherapy. The new IMMUNOTHERCANCM consortium has a dual objective: on the one hand, to consolidate past achievements, reflected in the academic contributions, contracts and patents obtained during development of the previous project, and on the other, to face new scientific and technological challenges to increase the clinical efficacy of cancer immunotherapy and its interaction with other therapies. The result is a multidisciplinary project that combines a wide range of experimental approaches and stateoftheart methodological strategies with new ideas for basic research, nanotechnology, and clinical trials already under way or to be initiated in the course of the project. We will delve into the mechanisms that regulate the activation of immune cells, both innate and adaptive, as well as the design of new approaches to enhance the immune response to tumor antigens. We will analyze the factors that regulate tumor immune cell trafficking, and develop strategies to convert “immunologically cold” tumors into immunogenic tumors susceptible to immunotherapy.

We will continue to advance the connection between obesity and liver cancer as an example that connects healthy living habits with cancer prevention. In collaboration with companies, new drugs and therapeutic combinations will be developed to eliminate immunosuppressive mechanisms in the TME. These include the generation of diacylglycerol kinase inhibitors, already being developed by GlaxoSmithKline, generation of inhibitors of new targets of the PD1 pathway (by Landsteiner Genmed), and identification of therapeutic combinations that reverse antiangiogenic immunosuppression in breast cancer (funded by the CRIS Foundation). The ongoing clinical trials will serve to evaluate the clinical utility of original drug combinations and to validate the predictive and prognostic potential of biomarkers, with important implications for the choice of treatment in patients. This is the case of the chemokine CXCL10, a predictor of response in bladder cancer, identified in the previous consortium. This translational vocation guarantees that the results of the project will have a direct, immediate impact on citizens and the Community of Madrid Health Service. The development of this project is anticipated to contribute to the discovery of new targets that will be the basis of transfer and future collaborations with the productive sector. The project involves a broad panel of companies ranging from large pharmaceutical corporations with worldwide representation to small technologybased companies. These organizations not only act as observers, but also –as mentioned above– have an active role in the development of some project objectives. In summary, IMMUNOTHERCANCM has brought together a group of leading researchers, clinicians and technologists of international prestige, to address basic issues in the field of immunology relevant to the design of new therapeutic strategies in cancer and pathologies in which inflammation plays an important role.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2010

Título/Title: Programa CEL-DD-CM: Linajes y competición celular en el desarrollo y la enfermedad
Ref.: S2010/BMD-2315
Investigador Principal/Principal Investigator: Real Arribas, Francisco
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2012
Fecha Fin/Ending Date: 30/04/2016
Presupuesto/Budget: 554.875,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

En las últimas décadas se han descrito muchos de los mecanismos que controlan el desarrollo embrionario. La comparación evolutiva de esos mecanismos ha conducido al sorprendente descubrimiento de que están altamente conservados y de que hay módulos genéticos comunes encargados de procesos de desarrollo similares en diferentes grupos animales. Sin embargo, aún estamos lejos de entender como estos módulos permiten la asociación de células para componer tejidos y órganos. En otras palabras, tenemos un escaso entendimiento de la biología celular del desarrollo, que organiza las células diferenciadas y los tejidos en órganos completos con una forma y una función definitivas. En este contexto, una importante y poco explorada cuestión es si los mecanismos del desarrollo pueden ayudar a mantener la homeostasis de los órganos adultos y cuál puede ser su relación con la enfermedad. En muchos casos se ha mostrado como alteraciones o reactivación de las señales de desarrollo en los adultos conducen a estados patológicos. Un ejemplo paradigmático es el de la formación de tumores, que muestra cuanto puede ayudar el entendimiento del desarrollo embrionario a descubrir las bases de la enfermedad humana. El desarrollo tumoral implica cambios en el destino de las células de los tejidos adultos que preceden –y posbilemente contribuyen atransformaciones neoplásicas.

En CelDD-CM pretendemos abordar esos asuntos analizando las bases celulares del desarrollo, tanto en el embrión como en su relación con el crecimiento celular anormal, y explorar las bases del desarrollo de enfermedades humanas tanto a nivel celular como genético. El equipo CelDD-CM se compone de cinco grupos de investigación que trabajan con distintos modelos, desde invertebrados (Drosophila melanogaster) a humanos incluyendo organismos modelo vertebrados (especialmente ratón y pez cebra) así como cultivos celulares (de líneas de células madre y células humanas). El consorcio tiene una amplia experiencia estudiando los mecanismos del desarrollo en tejidos con patología. El mecanismo central de esta propuesta es el del papel que la competición celular tiene en la composición celular de los tejidos y órganos en el desarrollo tanto normal como en situaciones de enfermedad. Se obtendrán resultados preliminares de su papel en funciones específicas de los tejidos durante situaciones inflamatorias, neoplásicas y de envejecimiento.

El mayor logro que se pretende con el consorcio CelDD es adquirir un mejor entendimiento de los mecanismos que subyacen a la organización de los tejidos en el desarrollo y como se emplean en la homeostasis de los mismos. Más allá incluso, esperamos contribuir a un mejor entendimiento de cómo las vías y mecanismos de desarrollo son reactivados en la formación de tumores y la enfermedad humana.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2010

Título/Title: Programa OncoCycle-CM: El ciclo celular y los microRNAs en la autorenovación y diferenciación de células progenitoras
Ref.: S2010/BMD-2470
Investigador Principal/Principal Investigator: Malumbres Martínez, Marcos; Barbacid Montalbán, Mariano
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2012
Fecha Fin/Ending Date: 30/04/2016
Presupuesto/Budget: 678.500,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

La proliferación celular es un proceso esencial que determina la homeostasis de los órganos multicelulares y la propagación de los organismos unicelulares. Durante los últimos años el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en este proceso ha crecido dramáticamente, lo cual ha permitido obtener una amplia visión de los eventos celulares subyacentes. Este conocimiento se ha adquirido en paralelo a la identificación de alteraciones moleculares en reguladores esenciales como responsables de numerosas patologías. Entre ellas existe una serie significativa de alteraciones genéticas que afectan a las rutas de señalización mitogénicas y antimitogénicas, el control de la diferenciación celular y la apoptosis, que conducen a la transformación oncogénica. En este sentido, la desregulación del ciclo celular es una característica universal de los cánceres humanos que resulta en un aumento de la capacidad proliferativa de las células tumorales.

Esto ha generado grandes esfuerzos por parte de muchas compañías farmacéuticas para desarrollar inhibidores específicos del ciclo celular que puedan ser usados en el tratamiento clínico del cáncer. Aunque muchos de estos reguladores han sido identificados usando aproximaciones bioquímicas y celulares, nuestro conocimiento sobre su papel en la fisiología normal sigue siendo insuficiente y en muchos casos no han sido validados in vivo. Los miembros del consorcio OncoCycle estamos interesados en estudiar los mecanismos moleculares que controlan la progresión a través de las diferentes fases del ciclo celular in vivo y en analizar la relevancia de estos eventos en la tumorigénesis. En el Programa OncoCycle nos hemos propuesto un programa conjunto destinado a comprender cómo las progenitoras o células madre están reguladas por la maquinaria del ciclo celular y los microRNAs. Estos estudios han incluido el análisis del control de la autorenovación por parte de los reguladores del ciclo celular y los microRNAs, y cómo este mecanismo de regulación afecta el desarrollo del tumor. Asimismo, estamos especialmente interesados en conocer las conexiones reguladoras existentes entre los miRNAs y los reguladores del ciclo celular. Estos estudios se basan en aproximaciones genómicas y proteómicas y en la generación y caracterización de varios modelos de ratón diseñado que mimetizan el cáncer humano. En particular, nos hemos centrado en aquellas moléculas del ciclo celular cuyas alteraciones pueden definir dianas específicas de interés clínico: quinasas tales como las Cdks, Aurora, Polo, los complejos transcripcionales mediados por las familias Rb y Polycomb, los complejos proteolíticos (APC/C), etc. También hemos identificado varias microRNAs cuya función controla la progresión del ciclo celular a distintos niveles. Nuestro objetivo común en este programa de investigación (OncoCycle) ha sido establecer las bases técnicas y científicas para un esfuerzo coordinado de investigación en el que se analice la regulación de la autorenovación y la diferenciación de las células progenitoras la participación en estos eventos de los reguladores del ciclo celular y los microRNAs. El consorcio está formado por cinco grupos de investigación con experiencia en el análisis del ciclo celular y los microRNAs y seis grupos asociados con experiencia adicional en genómica, proteómica, epigenética y células progenitoras. Nuestro esfuerzo se dirige también a la validación del valor terapéutico de algunas de estas moléculas y su uso como herramientas preclínicas o terapéuticas, con una clara vocación translacional de conexión de datos moleculares y las propuestas de aplicaciones clínicas.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2010

Título/Title: Programa ReCaRe-CM: Reprogramación en Cáncer y Regeneración
Ref.: S2010/BMD-2303
Investigador Principal/Principal Investigator: Serrano Marugán, Manuel; Blasco Marhuenda, Maria A.
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2012
Fecha Fin/Ending Date: 30/04/2016
Presupuesto/Budget: 736.000,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

El proyecto ReCaRe pretende desarrollar la tecnología y el uso de células madre embrionarias y se realizará en estrecha colaboración con el consorcio CELLCAM, que por su parte está dedicado al estudio de células madre “somáticas”. Por lo tanto, ambos consorcios son complementarios y se desarrollarán de forma estrechamente coordinada.

La reprogramación de células diferenciadas a células pluripotentes constituye uno de los descubrimientos más revolucionarios de los últimos años. Esta tecnología ofrece la esperanza de facilitar la regeneración de tejidos y al mismo tiempo esclarecer ciertos aspectos sobre el desarrollo tumoral. Este consorcio abordará tres aspectos de la reprogramación: mecanismos , regeneración , y cáncer.

Un objetivo esencial del proyecto es la generación de ratones modificados genéticamente para desarrollar de manera competitiva los objetivos antes mencionados. El modelo experimental principal del proyecto es el “ratón reprogramable”, ya desarrollado por los socios de este consorcio. Estos ratones contienen en todas sus células una construcción que permite la expresión de forma inducible de los cuatro factores de reprogramación originalmente descritos por Yamanaka. Tras el tratamiento con doxiciclina, las células obtenidas de estos ratones son capaces de reprogramarse de manera rápida y sincronizada. El segundo fin del consorcio es contribuir a la comprensión de los mecanismos moleculares de la reprogramación celular. Para ello, nos centraremos en algunas de las áreas de especialización de los grupos del consorcio, como la dinámica de los telómeros y las transiciones epitelio-mesénquima (EMT, o su proceso inverso MET) durante la reprogramación. Nos proponemos inducir la reprogramación celular in vivo y analizar su impacto sobre la regeneración de tejidos y en el desarrollo y progresión tumoral.

Para ello, usaremos el ratón reprogramable con diferentes combinaciones de inductores genéticos (ubicuos o restringidos a un tejido). En ausencia del microambiente apropiado, anticipamos que la activación de los factores de Yamanaka produce una reprogramación parcial, pero capaz de amplificar los nichos somáticos de células madre o los progenitores derivados de ellas, potenciándose así la regeneración de tejidos. En relación al cáncer, una reprogramación parcial podría borrar la configuración epigenética asociada al desarrollo tumoral y revertir el tumor o, por el contrario, podría exacerbar las características “stem” del tumor y malignizarlo.

Ambos escenarios podrían tener lugar en función del tipo y el estadio del tumor. Estos estudios se complementarán con el análisis de tumores humanos con características “stem”, en particular, carcinosarcomas y carcinomas de mama.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2010

Título/Title: Programa CS Interactomics-CM: PROFUN II, Interactomica del Centrosoma
Ref.: S2010/BMD-2305
Investigador Principal/Principal Investigator: Montoya Blanco, Guillermo
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2012
Fecha Fin/Ending Date: 30/04/2016
Presupuesto/Budget: 662.400,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

El Programa tiene como objetivo el estudio de la interactómica del centrosoma, un organulo celular clave en el proceso de organización de la estructura celular. En este proyecto, varios grupos multidisciplinares de investigacion de la Comunidad de Madrid están uniendo sus conocimientos y esfuerzos para proporcionar un impulso cualitativo al conocimientos del centrosoma, que es una pieza fundamental para la comprensión de la célula. Este proyecto propone una serie de actividades científicas conjuntas por grupos del a Comunidad de Madrid con experiencia en biología celular, proteómica, bioinformática y biología estructural con el objetivo de obtener resultados relevantes en el área de la Biomedicina.

Nuestra intención es establecer en la Comunidad de Madrid una Plataforma auténtica de Análisis Funcional Integrado, con procedimientos bien definidos, que permitan la comprensión de los procesos biológicos complejos. Esta plataforma podría, en un futuro próximo, aunar otros proyectos y otras iniciativas en el marco de la ciencia, la industria y la sociedad en la Comunidad de Madrid. La creación de la Plataforma mencionada es el principal objetivo estratégico, mientras que el plan de trabajo, sin embargo, será desarrollado en base a los distintos sistemas biológicos específicos.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2010

Título/Title: Programa ANGIOBODIES 2.0-CM: Desarrollo de anticuerpos recombinantes para uso terapéutico y diagnóstico en angiogénesis patológica y para la identificación de nuevos marcadores angiogénicos
Ref.: S2010/BMD-2312
Investigador Principal/Principal Investigator: Martínez Torrecuadrada, Jorge Luís
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2012
Fecha Fin/Ending Date: 30/04/2016
Presupuesto/Budget: 515.200,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER).

Resumen/Summary

El programa Angiobodies 2.0 se encuadra dentro de las aplicaciones biomédicas de la biotecnología, específicamente en la selección e ingeniería de anticuerpos recombinantes (rAbs) con potencial terapéutico y diagnóstico frente a patologías humanas relacionadas con la angiogénesis. Angiobodies 2.0 se enfoca hacia la aplicación de las tecnologías de rAbs desarrolladas en proyectos anteriores; en concreto, el formato trivalente de rAbs (Trimerbodies), los nuevos sistemas de bacterial display de rAbs en E. coli, los vectores lentivirales para expresión de rAbs en endotelio, y los sistemas de expresión de IgG humanas completas en cultivo celular in vitro. Igualmente, Angiobodies 2.0 parte de rAbs candidatos seleccionados frente a dianas moleculares implicadas en angiogénesis (p. ej. Ephrina B2, p32/gC1qR, Calcineruina) durante el programa anterior y se busca su validación en modelos in vitro e in vivo así como su ingeniería para la mejora de su potencial en terapia y en diagnóstico molecular in vivo. Por último, Angiobodies 2.0 presenta como nuevo objetivo la identificación de nuevas dianas moleculares “accesibles” y “específicas” de la angiogénesis patológica tumoral e inflamatoria mediante la selección de rAbs frente a la vasculatura angiogénica patológica empleando tecnologías, genotecas de rAbs y modelos animales in vivo disponibles también dentro del programa. Dentro de la presente convocatoria de Biomedicina, el programa Angiobodies se adecua al área prioritaria “Agentes y vectores terapéuticos”. Además, dado el potencial de los rAbs como herramientas de diagnóstico, el proyecto se adecúa también al área prioritaria de “Diagnóstico molecular”.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2010

Título/Title: Programa TIRONET-CM: Fisiopatología tiroidea: mecanismos implicados en cáncer, Autoinmunidad y mecanismo de acción de hormonas tiroideas
Ref.: S2010/BMD-2328
Investigador Principal/Principal Investigator: Robledo Batanero, Mercedes
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2012
Fecha Fin/Ending Date: 30/04/2016
Presupuesto/Budget: 518.650,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

Las enfermedades tiroideas suponen un importante problema sanitario y presentan una alta incidencia en nuestra población. Por ello el objetivo nuestro proyecto fue tratar de avanzar en mejorar el conocimiento sobre las más prevalentes patologías tiroideas de nuestra sociedad como son los procesos autoinmunes y el cáncer. La idea que prevalecía era identificar nuevos genes, microRNAs y mecanismos implicados en patofisiología tiroidea. Como explicamos a continuación los resultados obtenidos, que han quedado reflejados en diversas publicaciones científicas han sido de gran interés.

Hemos definidos nuevos mecanismos que participan en la tumorogénesis tiroidea, demostrando que el factor transformante TGFb induce resistencia al tratamiento con radioyodo en los tumores tiroideos y a la vez promueve migración e invasión celular y consecuentemente Transición Epitelio Mesénquima. Hemos definido el miRNoma de tumores tiroideos (papilares y foliculares) y hemos identificado conjuntos de microRNAs que podrían definir ambos tipos tumorales. Además hemos caracterizado lo genes diana de los principales microRNAs. Entre ellos se encuentran el gen del factor de transcripción PAX8 y su gen diana NIS. Estos datos nos hacen concluir que la sobre expresión de ciertos microRNAs impiden el tratamiento con radioyodo en el carcinoma avanzado de tiroides. También mediante secuenciación de genoma completo se ha identificado el gen del factor de transcripción FOXE1 como gen de susceptibilidad en cáncer de tiroides.

Dado que los receptores de las hormonas tiroideas tienen por sí mismos actividad como supresores tumorales, también hemos demostrado que estos receptores reprimen la señalización por TGFb, inducen la expresión de ciertos microRNAs que inhiben la proliferación y migración de la célula tumoral, inducen senescencia celular que actúa como una primera barrera contra la transformación y progresión tumoral y aumentan la expresión del corepresor NCoR que media una parte importante de los efectos antitumorales y antimetastáticos de estos receptores. También hemos demostrado que los receptores de hormonas tiroideas regulan la proliferación epidérmica, regeneración de la piel y el crecimiento del pelo modulando la movilización de las células madre de los folículos y que dichos receptores juegan un papel muy importante en la regulación de la respuesta inmune a través de la regulación de la actividad del factor de transcripción STAT3 que es clave en las respuestas inflamatoria e inmunitarias.

Con respecto a nuestros estudios de las enfermedades tiroideas autoinmunes (ETAI) se ha demostrado que las variaciones en el número y fenotipo de las células dendríticas implican una disfunción de esta población celular. También se ha concluido que diferentes poblaciones de células Treg son disfuncionales en los pacientes con ETAI y que esta alteración podría tener gran relevancia en el desarrollo y autoperpetuación de la enfermedad. Finalmente hemos demostrado la participación de microvesículas en la comunicación intracelular, en donde actuarían como portadoras de miRNAs.

Todos estos objetivos se han logrado gracias al enfoque multidisciplinar de los 4 grupos que componen en equipo de este proyecto TIRONET.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2010

Título/Title: Programa NANODENDMED-CM: Nanosistemas dendríticos como agentes y vectores terapéuticos en distintas aplicaciones biomédicas
Ref.: S2010/BMD-2351
Investigador Principal/Principal Investigator: Soengas González, Maria Soledad
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2012
Fecha Fin/Ending Date: 30/04/2016
Presupuesto/Budget: 586.500,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

Una de las mayores complicaciones en terapia dirigida tanto en el campo de la oncología como en patologías virales o bacterianas, es la dificultad de una vectorización efectiva que permita atacar las células de interés sin inducir efectos secundarios nocivos. La nanotecnología combinada con química médica ofrece la posibilidad teórica de la generación “a la carta” de nanopartículas capaces de ser funcionalizadas para reconocer estructuras específicas en sus células diana (por ejemplo, células tumorales o infectadas con patógenos). Sin embargo, la implementación clínica de estas tecnologías ha estado limitada fundamentalmente por problemas de estabilidad, toxicidad y falta de actividad tras administración sistémica in vivo.

Como resultado de más de una década de investigación, nuestro equipo ha sintetizado una nueva clase de agentes nanoscópicos basados en estructuras dendríticas de tipo carbosilano. Estas estructuras han sido ya analizadas como agentes empaquetadores de material genético (tanto DNA como RNA) y han demostrado eficacia terapéutica en el control del virus del SIDA (VIH), una enfermedad de relevancia mundial, que sigue afectando a mas de 33 millones de individuos. Además, y reflejando la versatilidad de estos nanodendrímeros, hemos demostrado que son capaces de vectorizar agentes inductores de respuestas inmunes capaces de favorecer la eficacia de antibióticos. Sorprendentemente, hemos demostrado también que dendrímeros de naturaleza carbosilano permiten también mimetizar respuestas antivirales de tal intensidad que provocan el bloqueo de células del melanoma metastásico, la forma más agresiva y letal del cáncer de piel.

Con el objetivo principal de explotar esta información básica y trasladarla a un análisis biomédico y farmacológico de interés clínico, se ha constituido el Consorcio multidisciplinar denominado NANODENDMED

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2010

Título/Title: Programa VISIONANIMAL-CM: Modelos animales para el estudio de enfermedades de la visión
Ref.: S2010/BMD-2439
Investigador Principal/Principal Investigator: González Neira, Anna
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2012
Fecha Fin/Ending Date: 30/04/2016
Presupuesto/Budget: 554.300,00 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

Los problemas de visión son altamente discapacitantes y afectan a toda la sociedad. Poco sabemos todavía sobre patologías oculares que alteran significativamente la calidad de vida de quienes las padecen o presentan. Este Proyecto pretende aprovechar diferentes ratones modificados genéticamente que ya han sido generados y parcialmente analizados para precisamente ampliar nuestro conocimiento de algunas de las enfermedades de la visión. El estudio detallado de estos modelos animales, alguno de los cuales está todavía en proceso de generarse, permitirá conocer mejor tanto su etiología como los mecanismos celulares y moleculares subyacentes, que serán clave para el diseño y desarrollo de estrategias terapéuticas paliativas o curativas.

Programas de Actividades de I+D de grupos de la Comunidad de Madrid. Biomedicina 2010

Título/Title: Programa BIPEDD2-CM: Plataforma integrada de bioinformática para el descubrimiento de nuevos fármacos basado en la estructura del receptor
Ref.: S2010/BMD-2457
Investigador Principal/Principal Investigator: Campos Olivas, Ramón; Lietha, Daniel; Gervasio, Francesco Luigi
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2012
Fecha Fin/Ending Date: 30/04/2016
Presupuesto/Budget: 952.469,25 €
Comentarios/Comments: Se muestra presupuesto global del proyecto. Este proyecto está cofinanciado con Fondos Estructuralesde la Unión Europea (FSE y FEDER)

Resumen/Summary

BIPEDD2 es un Programa de investigación cuyo objetivo fundamental es el abordaje y la resolución de los problemas inherentes a la identificación de moléculas bioactivas, la optimización de prototipos mediante técnicas bioinformáticas de cribado virtual y el diseño de ligandos basado en la estructura del receptor. BIPEDD2 aglutina a un equipo pluridisciplinar de expertos internacionales en biología estructural, química farmacéutica, química computacional y bioinformática, y tiene su origen en la plataforma bioinformática de descubrimiento de fármacos BIPEDD desarrollada en la CAM mediante la ayuda concedida en 2006.

La plataforma se aplica en áreas de gran relevancia terapéutica, como son (i) infecciones producidas por bacterias, virus y parásitos protozoos, (ii) enfermedades neurodegenerativas y (iii) procesos cancerosos. De este modo, el proyecto aúna y vertebra los intereses comunes de una serie de grupos multidisciplinares con el objetivo de cubrir las etapas preclínicas de (i) caracterizar estructuralmente nuevas dianas, (ii) identificar posibles ligandos a partir de quimiotecas reales y virtuales, (iii) caracterizar la interacción ligando-receptor mediante técnicas biofísicas y/o funcionales, y (iv) valorar biológicamente los posibles candidatos.

Además del aspecto puramente científico, la práctica totalidad de los componentes del equipo mantienen una participación activa en distintos programa de formación de proyección nacional e internacional que se plantea ampliar mediante la celebración de talleres y cursos específicos. Es de esperar, por tanto, que el conjunto de actividades planteadas en BIPEDD2 tenga un efecto dinamizador de la actividad empresarial de la CAM en el área de la Biotecnología y la investigación farmacéutica básica. Finalmente, merece la pena destacar que dos de las principales empresas dedicadas al descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos radicadas en la CAM (PharmaMar y Noscira) ya han mostrado su interés, y de hecho participarán activamente, en el programa BIPEDD2, así como una empresa biotecnológica de reciente creación, SmartLigs, basada en la filosofía computacional desarrollada en BIPEDD.