Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT). Ayudas para el Fomento de la Cultura Científica, Tecnológica y de la Innovación de la FECYT

Título/Title: ‘CNIO and the CITY’ – Construyendo un Puente a la Sociedad
Ref.: FCT-16-11115
Investigador Principal/Principal Investigator: Pola De Vivar, Carolina
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2017
Fecha Fin/Ending Date: 31/03/2018
Presupuesto/Budget: 48,000,00 €
Comentarios/Comments: FECYT, Ministerio de Ciencia e Innovación, y la Fundación Obra Social La Caixa.

Resumen/Summary

‘CNIO and the CITY’ es un proyecto que persigue consolidar y ampliar la interacción entre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el sector educativo, con el objetivo de influir en la formación y la vocación de los estudiantes y profesores de los centros públicos de enseñanza. Esta iniciativa nace del interés del CNIO por unificar las actividades de esta índole que ya se desarrollan en el centro y llevarlas un paso más allá, como parte de una estrategia global de la institución para abrir la ciencia al público general. En particular, se aprovechará la experiencia previa del centro en actividades de puertas abiertas como ‘La Noche Europea de los Investigadores’, series de seminarios dentro del concepto ‘Mujeres en Ciencia’ y visitas a colegios e institutos de educación secundaria. El proyecto piloto propuesto va dirigido a la Comunidad Autónoma de Madrid para validar una estrategia y metodología de educación científica orientada a la sociedad que a medio/largo plazo nos permita su aplicación en otras zonas de España.

El proyecto consta de tres líneas de actuación: (i) EDUCACNIO, destinada a estudiantes; (ii) FORMACNIO, orientada a profesores, y (iii) DIVULGACNIO, como herramienta para fomentar la participación en actividades de Science Outreach del CNIO.

Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT). Ayudas para el Fomento de la Cultura Científica, Tecnológica y de la Innovación de la FECYT

Título/Title: ‘CNIO & The City’ – co-creando conocimiento con la sociedad
Ref.: FCT-17-12743
Investigador Principal/Principal Investigator: Pola De Vivar, Carolina
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/03/2019
Presupuesto/Budget: 30.000,00 €
Comentarios/Comments: FECYT, Ministerio de Ciencia e Innovación

Resumen/Summary

‘CNIO & The City’ es un proyecto que nace en 2017 con el objetivo de consolidar y ampliar la interacción entre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y la sociedad para fomentar la cultura científica y despertar nuevas vocaciones científicas. Esta segunda edición mantiene las principales líneas de actuación y objetivos planteados al inicio de este proyecto, dirigido al sector educativo. A través del contacto directo entre alumnos y profesores de secundaria y bachillerato y el personal investigador del CNIO, se pretende fomentar e impulsar las vocaciones en disciplinas de Ciencia, Tecnología, Ingeniería y Matemáticas (STEM, por sus siglas en inglés); estimular el interés por la ciencia y mejorar el nivel de conocimientos y cultura científica en una población tan sensible y clave para la sociedad como son los estudiantes preuniversitarios.

El conocimiento obtenido gracias al feedback recibido de los participantes de la primera edición de ‘CNIO & The City’, nos ha permitido identificar puntos fuertes y débiles del proyecto y, por tanto, reformular y optimizar las distintas actividades, así como desarrollar otras nuevas. Además, hemos constatado el entusiasmo con el que la comunidad educativa de Madrid ha acogido esta fase piloto del proyecto ‘CNIO & The City’, que ha trascendido incluso los límites de nuestra comunidad autónoma hacia otras zonas de España que han mostrado su deseo de participar en este proyecto. De este modo, ‘CNIO & The City’ mantendrá su esencia de construir un puente a la sociedad y añade una nueva dimensión donde la co-creación y el intercambio de conocimiento con los diferentes grupos de la sociedad nos permite comprender mejor sus necesidades y establecer nuevas herramientas para contribuir a la educación de la ciudadanía sobre ciencia y tecnología.

El proyecto que se solicita se plantea como una versión optimizada y más amplia del anterior que seguirá constando de las tres mismas líneas de actuación de la primera edición, en las que se desarrollaran nuevas actividades: (i) EDUCACNIO, destinada a estudiantes tanto de primaria como de secundaria y bachillerato; (ii) FORMACNIO, orientada a profesores, y (iii) DIVULGACNIO, como herramienta para fomentar la divulgación y participación en actividades de Science Outreach del CNIO.

Ayudas a proyectos de investigación sobre Cáncer Infantil de la Fundación AECC

Título/Title: Cáncer, fallo medular e inmunodeficiencia en niños: un esfuerzo integrado para comprender sus bases moleculares y mejorar su diagnóstico y pronóstico clínico.
Ref.: CEI14142070LOPE
Investigador Principal/Principal Investigator: Bénitez Ortiz, Javier
Fecha Inicio/Starting Date: 30/12/2016
Fecha Fin/Ending Date: 29/12/2016
Presupuesto/Budget: 150.000,00 €
Comentarios/Comments: Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer

Resumen/Summary

Cáncer e inmunodeficiencia coexisten con frecuencia en niños, complicando sobremanera el manejo clínico de ambas patologías, la calidad de vida y el pronóstico a medio y largo plazo. La coincidencia de ambas hace difícil la toma de decisiones terapéuticas y precisa el trabajo coordinado de equipos multidisciplinares que permiten un enfoque complementario por inmunólogos, hemato-oncólogos pediátricos, genetistas, e incluso biólogos moleculares para entender y profundizar en la base molecular de algunos defectos. Este proyecto es un esfuerzo coordinado para, de manera integrada, avanzar en el entendimiento de dos áreas de confluencia de cáncer e inmunodeficiencia en niños abordadas por un mismo equipo de profesionales.

En una primera línea de trabajo pretendemos desentrañar la base genética de diversas inmunodeficiencias primarias asociadas a defectos en la reparación y mantenimiento del ADN, que cursan con un defecto grave en el desarrollo de los linfocitos T y B o incluso fallo medular, y además con una susceptibilidad muy aumentada al desarrollo de procesos malignos. Tras la identificación de genes causantes, profundizaremos en las consecuencias del defecto genético a nivel molecular y celular para avanzar en la descripción de los procesos que condicionan el fino equilibrio entre diversidad genética, reparación del daño al ADN y supervivencia celular .

En una segunda línea el proyecto trata de mejorar el pronóstico y superviviencia del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en niños en el contexto del tratamiento de inmunodeficiencia primarias y de procesos hematológicos malignos. Este es un proceso terapeútico complejo donde interactuan diversas variables clínicas. Mediante una integración de monitorización clínica, microbiológica, farmacológica e inmunológica trataremos de establecer un protocolo de seguimiento del periodo post traplante inmediato y tardio, con la inclusión de paraámetros inmunológicos de reconstitución, aparición de enfermedad injerto contra huesped, efecto de injerto frente a tumor y control de reactivación de virus oncogénicos que permitan una manejo más individualizado en cada paciente de la terapia inmunomoduladora.

Ayudas a Grupos Coordinados estables de Investigación Oncológica de la Fundación AECC

Título/Title: Cáncer de vejiga invasivo: hacia una medicina de precisión.
Ref.: AECC-Coord2014
Investigador Principal/Principal Investigator: Malats, Núria; Real, Francisco X. ( coordinator )
Fecha Inicio/Starting Date: 01/09/2014
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2019
Presupuesto/Budget: 1.200.000,00 €
Comentarios/Comments: Presupuesto global del proyecto. Proyecto coordinado por el CNIO

Resumen/Summary

El cáncer de vejiga puede presentarse en una gran variedad de formas clínicas. En un 65% de los casos se trata de tumores poco agresivos que producen clínica urológica de fácil resolución y requieren de procedimientos poco invasivos y posterior seguimiento médico; el resto, son tumores agresivos que conducen a la muerte de la mitad de los pacientes. Los tratamientos actuales (cirugía,radioterapia y quimioterapia) sólo son parcialmente efectivos y en los últimos 20 años no se han descubierto nuevos fármacos con un impacto importante en el tratamiento de este tumor. Tres cuestiones que requieren de investigación adicional que podría beneficiar a los pacientes son: 1) ¿cómo identificar mejor a los pacientes con cáncer de vejiga que progresarán tras un tratamiento quirúrgico radical?, 2) ¿cómo utilizar mejor los fármacos activos disponibles para el tratamiento de este tumor? y 3) ¿cómo identificar nuevas dianas terapéuticas que mejoren el tratamiento de una forma más personalizada y precisa?

El objetivo de este proyecto es contribuir a contestar estas preguntas. Para ello, proponemos un equipo investigador multidisciplinario en el que juega un papel fundamental el mayor grupo cooperativo español de oncólogos para el estudio de los tumores urológicos (SOGUG) y 3 grupos de investigación que realizan estudios pioneros sobre los factores genéticos que participan en el desarrollo de los tumores de vejiga, los factores que determinan su progresión y los factores moleculares que permiten predecir la respuesta a los tratamientos actuales. Utilizaremos una estrategia múltiple: confirmaremos la utilidad de marcadores moleculares prometedores que requieren estudios adicionales; descubriremos nuevos marcadores genéticos y moleculares que contribuirán a que el tratamiento de los pacientes sea más preciso y más efectivo. Ello se basará en el estudio individual de cada tumor y el perfil genético individual del paciente. Para generar resultados contrastados de forma rápida y efectiva utilizaremos series retrospectivas pero validaremos todos los resultados en series prospectivas. El conjunto de estudios realizados en los primeros 3 años conducirá al diseño de nuevos ensayos clínicos basados que resultarán en una aplicación inmediata de los mismos dirigida a mejorar los tratamientos para este tumor.

Ayudas a Grupos Coordinados estables de Investigación Oncológica de la Fundación AECC

Título/Title: Vías de diseminación metastásica en distintos subtipos del melanoma maligno: Nuevos biomarcadores tumorales y dianas terapéuticas.
Ref.: GCB15152978SOEN-MS
Investigador Principal/Principal Investigator: González Pisano, David; Peinado, Héctor; Soengas, María S. ( coordinator )
Fecha Inicio/Starting Date: 01/07/2015
Fecha Fin/Ending Date: 30/06/2020
Presupuesto/Budget: 1.200.000,00 €
Comentarios/Comments: Presupuesto global del proyecto. Proyecto coordinado por el CNIO

Resumen/Summary

Esta es una propuesta marcadamente traslacional que pretende identificar biomarcadores de progresión y dianas terapéuticas en el melanoma, que finalmente puedan contribuir a mejorar la vida media de estos pacientes, reduciendo costes multimillonarios para los sistemas de salud. Este planteamiento surge de la necesidad de abordar una de las características claves que definen esta enfermedad como es el hecho de que aparentemente lesiones relativamente finas (2 mm de grosor) conlleven un alto riesgo de diseminación hacia los ganglios linfáticos vecinos (centinela) y en última instancia, a sitios distales. Nos centraremos en la capacidad de las células del melanoma agresivo de remodelar la vasculatura nodal linfática promoviendo así la formación del llamado nicho linfovascular. Este nicho constituye un microambiente protector para el melanoma ya que impide el reconocimiento y ataque de sus células por el sistema inmune. Curiosamente, siendo la extracción quirúrgica de los nódulos linfáticos un estándar en el tratamiento de melanomas gruesos, este procedimiento no mejora de modo consistente la supervivencia de los pacientes. Esto sugiere la existencia de mecanismos alternativos de metástasis que aún son desconocidos y difíciles de elucidar. Por todo esto, se ha diseñado un plan experimental con tres objetivos fundamentales: (i) ¿Cómo contribuyen distintos factores de riesgo (genéticos, quirúrgicos y medioambientales) a distintos subtipos de melanoma? (ii) ¿cómo se establecen las metástasis viscerales?; ¿están los nichos linfovasculares ligados de algún modo a esos sitios distantes? y en ese caso (iii) ¿cómo desactivarlos sin provocar toxicidades secundarias?. Nuestro plan experimental combina modelos murinos únicos para el estudio por imagen no invasiva de la progresión del melanoma con una amplia colección de sueros y biopsias pacientes con y sin tratamiento con compuestos en experimetación o ya aprobados por las agencias internacionales del medicamento. Esperamos contribuir al campo del melanoma con nuevos indicadores del riesgo de metástasis y estableciendo la prueba de concepto para los ensayos clínicos de nuevos compuestos en investigación.

Ayudas a Grupos Coordinados estables de Investigación Oncológica de la Fundación AECC

Título/Title: A multifaceted approach to target pancreatic cancer
Ref.: GC16173694BARB
Investigador Principal/Principal Investigator: Barbacid Montalbán, Mariano
Fecha Inicio/Starting Date: 01/10/2016
Fecha Fin/Ending Date: 30/09/2021
Presupuesto/Budget: 1.200.000,00 €
Comentarios/Comments: Presupuesto global del proyecto. Proyecto coordinado por el CNIO

Resumen/Summary

El adenocarcinoma pancreático (PDAC) es la cuarta causa de muerte por cáncer en todo el mundo. Aunque su incidencia no es la más alta, la morbilidad y la elevada tasa de mortalidad hace que sea una de las formas más letales de cáncer, ya que sólo el 7,2 por ciento de los pacientes sobreviven más allá de 5 años después del diagnóstico inicial. De hecho, mientras que para otros tipos de cáncer se ha producido una disminución constante de las tasas de incidencia y mortalidad, en el caso del cáncer de páncreas, los nuevos diagnósticos y las tasas de muertes han aumentado, en promedio, 0,8% y 0,4% anual, respectivamente. Estos datos indican que no estamos ganando la batalla contra esta enfermedad mortal. Una característica del cáncer de páncreas, y al mismo tiempo un hecho de gravedad, es la gran capacidad de este tumor para diseminarse (metástasis) a otros órganos como el hígado, disminuyendo significativamente las posibilidades de curación, incluso utilizando los tratamientos más agresivos. De hecho, en muchos casos, cuando se detecta por primera vez el tumor primario, ya se ha extendido y por ello no pueden ser eliminados. Los pacientes cuya enfermedad se detecta en una etapa temprana, sin embargo, tienen una mejor oportunidad de supervivencia a largo plazo. Además, y por desgracia, la mayoría de los pacientes no muestran signos patológicos evidentes durante las primeras etapas de desarrollo del tumor. Por lo tanto, hay una necesidad urgente de desarrollar nuevos marcadores que puedan detectar el cáncer de páncreas en sus primeras etapas, especialmente en pacientes de alto riesgo, como los que tienen antecedentes familiares de cáncer de páncreas, aquellos que sufren de pancreatitis crónica o aquellos que tienen otros factores de riesgo asociados.

El adenocarcinoma de páncreas tampoco se ha beneficiado de los avances de la medicina personalizada dirigida que si han podido aplicarse a otros tipos de tumores. De hecho, el cáncer de páncreas se trata hoy prácticamente de la misma manera que se trataba hace diez o incluso veinte años. La gemcitabina, un fármaco que se incorpora en el ADN de las células cancerosas y ha probado detener el crecimiento de células de cáncer en sistemas experimentales, ha sido el principal agente terapéutico usado durante muchos años en este contexto tumoral. Por desgracia, el tratamiento con gemcitabina solamente aumenta la supervivencia en unas pocas semanas. Más recientemente Grupos de Investigación Clínica en Oncología demostraron la extensión de la supervivencia media de los pacientes PDAC de 6.7 a 8.5 meses mediante la combinación de gemcitabina con Nab-paclitaxel, una nueva formulación del paclitaxel que es un quimioterapéutico clásico. Aunque se considera un gran avance para el tratamiento del cáncer de páncreas ese aumento de supervivencia, la realidad es que los pacientes merecen mejores tratamientos que deriven de investigaciones destinadas a encontrar medicamentos mejores y más eficaces para tratar PDAC.

¿Por qué la comunidad científica no ha logrado avances significativos para tratar el adenocarcinoma de páncreas? Esta falta de progreso contrasta con los avances que han tenido lugar en nuestra comprensión de los acontecimientos básicos que son responsables de esta enfermedad mortal. Por ejemplo, conocemos los cambios histológicos asociados all desarrollo temprano PDAC. También conocemos los eventos moleculares que impulsan el desarrollo inicial del PDAC. De hecho, la utilización de secuenciación masiva de nueva generación, una tecnología desarrollada para secuenciar el genoma humano en el cambio de siglo ha permitido identificar cada mutación en estos tumores y estos estudios han revelado que las células tumorales pancreáticas acumulan de 50 a 80 mutaciones diferentes que afectan al menos doce actividades celulares diferentes, la mayoría de los cuales son esenciales para nuestras células normales. Por lo tanto, la manipulación de ellos sin afectar a las células normales no va a ser una tarea fácil. Además, también hemos caracterizado que estos tumores son extremadamente heterogéneos, y están compuestos de muchas otras células, tales como nuestros propios fibroblastos y macrófagos, que trabajan en conjunto para crear un microambiente tumoral complejo y dinámico. Por último y quizás más relevante, en la última década hemos descubierto que PDAC también contiene una subpoblación de células cancerosas que son extremadamente resistentes a la terapia y que son responsables de la recaída del tumor. Estas células se han denominado células madre del cáncer (CSC), ya que son muy similares a nuestras propias células madre, y como tales están en lo alto de la jerarquía del tumor. Desde una perspectiva clínica, hasta que no seamos capaces de caracterizar específicamente y eliminar estas CSC, hay pocas esperanzas de curar PDAC.

Afortunadamente, hace diez años, se hizo posible modelar el PDAC humano en ratones, con bastante grado de homología. Estos modelos recapitulan fielmente la historia natural de los tumores humanos, así como sus eventos mutacionales precisos, incluyendo el desarrollo de su microambiente tumoral característico. De hecho, los patólogos expertos no pueden distinguir entre lesiones tumorales humanas y de roedores. Estos modelos de ratones genéticamente modificados (o gemas) están permitiendo a los científicos entender mejor los mecanismos moleculares implicados en la progresión tumoral y también utilizarlos para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas en ensayos preclínicos. Estos modelos también pueden ser utilizados para validar los marcadores moleculares que pueden servir para identificar las primeras etapas de la enfermedad. Estos marcadores pueden tener gran utilidad clínica en los programas de prevención para los pacientes de alto riesgo.

Por último, durante los últimos años los científicos han sido capaces de crecer los tumores humanos frescos, incluso PDAC, en ciertas cepas de ratones. Esta tecnología, conocida como xenoinjertos derivados del paciente (PDX), ha abierto la puerta para probar nuevas estrategias terapéuticas en células tumorales humanas que mantienen la mayor parte de sus características primordiales. En algunos casos, estos modelos PDX se han utilizado para probar estrategias terapéuticas, que cuando son positiva, se han aplicado más tarde a los pacientes con resultados beneficiosos similares. Por desgracia, la corta supervivencia de los pacientes PDAC juega en contra de este tipo de estudios en términos prácticos. No obstante, estos modelos PDX representan la estrategia de pre-clínica definitiva antes de trasladar estrategias terapéuticas prometedoras a ensayos clínicos.

Huelga decir que el objetivo final de este proyecto coordinado de la AECC es utilizar todos los recientes avances en el conocimiento sobre el desarrollo del adenocarcinoma de páncreas, en herramientas de diagnóstico y en modelos animales para identificar estrategias útiles que beneficien a los pacientes, a nivel de diagnóstico y terapéuticos. El éxito final de esta propuesta se medirá por la identificación de moléculas diana que puedan ser inhibidas farmacológicamente, lo que resultaría en la modulación de las mismas en células tumorales y en células del microambiente tumoral, o de otras moléculas y factores por los que se establece comunicación entre las células cancerosas. También esperamos identificar nuevas dianas moleculares con potencial de diagnóstico o pronóstico. Creemos que el equipo de investigación que llevará a cabo este proyecto incluye algunos de los más prestigiosos grupos de investigación tanto a nivel de investigación pre-clínica (laboratorios Barbacid y Sainz) y clínica (Unidad Médica Carrato), no sólo en España sino también en el mundo. Esta colaboración y enfoque multidisciplinar asegura el resultado exitoso de esta propuesta, incluso teniendo en cuenta las dificultades inherentes a este tipo de tumor.

Ayudas a Grupos Coordinados estables de Investigación Oncológica de la Fundación AECC

Título/Title: Study of the molecular mechanisms involved in primary (glioblastoma) and secondary (metastasis) brain tumors to identify novel therapeutic targets and anti-cancer agents, biomarkers to select treatments and novel non-invasive methods for molecular diagnosis.
Ref.: GCTRA16015SEOA
Investigador Principal/Principal Investigator: Valiente Cortés, Manuel (Grupo participante)
Fecha Inicio/Starting Date: 15/11/2017
Fecha Fin/Ending Date: 14/11/2022
Presupuesto/Budget: 1.000.000,00 €
Comentarios/Comments: Presupuesto global del proyecto. Proyecto coodinado por el Instituto de Investigación Oncológica Vall d’Hebron

Resumen/Summary

El glioblastoma y las metástasis cerebrales son los tumores cerebrales más comunes con un muy mal pronóstico. Estos son unos de los tumores más agresivos con supervivencias muy cortas y por tanto es crucial poder diseñar nuevas terapias. El trabajo de los últimos años ha dejado una serie de ejemplos en dónde se demuestra que el estudio al detalle de los mecanismos moleculares implicados en cáncer facilita el descubrimiento de nuevas aproximaciones terapéuticas más efectivas. Nuestro proyecto propone el estudio de la heterogeneidad tumoral, el microambiente del cáncer, su metabolismo y la respuesta inmune al tumor con el fin de descubrir nuevas dianas terapéuticas y tratamientos. Además, proponemos desarrollar nuevos métodos no invasivos de diagnóstico molecular que permitirán caracterizar los tumores y así poder seleccionar el tratamiento óptimo para cada paciente. El trabajo se realizará con un consorcio multidisciplinar que engloba grupos españoles especializados en la lucha contra el tumor cerebral.

Ayudas a Grupos Coordinados estables de Investigación Oncológica de la Fundación AECC

Título/Title: Ensayo clínico en fase I con células T memoria expresando un receptor quimérico antigénico con especificidad NKG2D en niños, adolescentes y adultos jóvenes con sarcoma avanzado
Ref.: GCAEC19019PERE
Investigador Principal/Principal Investigator: Fernández Casanova, Lucia V.
Fecha Inicio/Starting Date: 01/12/2019
Fecha Fin/Ending Date: 30/11/2024
Presupuesto/Budget: 1.000.000,00 €
Comentarios/Comments: Presupuesto global del proyecto. Proyecto coodinado por el Hospital Universitario de la Paz-idiPAZ

Resumen/Summary

Las células tumorales pueden ser reconocidas y eliminadas de nuestro organismo por el sistema de vigilancia inmune. Uno de los mecanismos de este control inmunológico del cáncer se realiza a través de las señales de alarma detectadas por el receptor NKG2D. Nuestro grupo ha publicado que este receptor es capaz de reconocer y eliminar las células de sarcoma. Aunque diferentes células del sistema de vigilancia portan este receptor, las células tumorales pueden bloquearlo y escapar de este control. Sin embargo, cuando las células del sistema de vigilancia están dotadas del receptor artificial NKG2D-CAR, son capaces de eliminar específicamente las células tumorales y de eludir sus mecanismos de resistencia. En este estudio analizaremos la seguridad de esta terapia en pacientes pediátricos, adolescentes y adultos jóvenes con sarcoma en estadios avanzados en el contexto de un ensayo clínico.

Ideas Semilla de la Fundación AECC

Título/Title: Identificación de biomarcadores de campos de tratamiento de tumores (TTFields) en glioblastoma
Ref.: IDEAS185SQUA
Investigador Principal/Principal Investigator: Squatrito, Massimo
Fecha Inicio/Starting Date: 01/09/2017
Fecha Fin/Ending Date: 31/08/2019
Presupuesto/Budget: 20.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

La supervivencia de los pacientes con el tumor cerebral más letal apenas ha variado en los últimos 50 años. A pesar de una respuesta inicial satisfactoria, estos tumores se hacen resistentes a los tratamientos actuales y recidivan. Para cambiar este panorama tan desolador disponemos de una tecnología en el laboratorio con la que podemos apagar y encender genes a voluntad. En este proyecto queremos encender y apagar los genes para los que ya existe un fármaco, aunque sea para una aplicación tan distinta al cáncer como la artritis. El objetivo es doble: mejorar los tratamientos actuales y encontrar nuevas terapias.

Haremos los análisis en modelos que imitan y recapitulan exactamente la enfermedad. Por la manera en la que vamos a hacer los experimentos, podremos encontrar biomarcadores que servirán para identificar a aquellos pacientes en los que el tratamiento pueda ser más efectivo. Los resultados obtenidos podrían aplicarse a otros tumores no cerebrales para los que se usan esta terapia.

Fundación Científica AECC. Ayudas LAB AECC: proyectos de investigación en cáncer

Título/Title: Nutrient signaling in the pathogenesis and treatment of B cell Lymphoma
Ref.: LABAE16001EFEY
Investigador Principal/Principal Investigator: Efeyan, Alejo
Fecha Inicio/Starting Date: 01/11/2017
Fecha Fin/Ending Date: 31/10/2020
Presupuesto/Budget: 299.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Los nutrientes celulares en Linfoma Folicular. El 20% de los linfomas no-Hodgkin son linfomas foliculares (FLs). La incidencia anual de FL ha aumentado de 2–3/100000 en los ‘50s a 5–7/100000. Las opciones terapéuticas son limitadas, debido a que hasta recientemente no se conocían las mutaciones que desencadenan el FL. En los últimos años se han identificado mutaciones en genes involucrados en la detección de nutrientes. En particular, RRAGC, que promueve el crecimiento celular cuando hay nutrientes suficientes, está mutado en 20% de pacientes. Entender por qué estas mutaciones ocurren específicamente en FL es esencial para conocer las potenciales debilidades de estas células, que podrían traducirse en mejores oportunidades terapéuticas. Emplearemos nuevos modelos de ratón como herramientas para estudiar cómo los nutrientes controlan el comportamiento normal y patológico de linfocitos B, y para entender cómo estas alteraciones contribuyen a la linfomagénesis. Además valoraremos, en nuestros modelos, terapias existentes que no se utilizan en la actualidad en FL. Más aún, nos planteamos hallar drogas que bloqueen la maquinaria de detección de nutrientes, a fin de sentar las bases conceptuales de nuevas estrategias terapéuticas. En resumen, deseamos integrar avances en investigación en linfoma a tres niveles; 1) determinando la relevancia del sensado de nutrientes, 2) estableciendo los determinantes moleculares de esta relevancia, y 3) probando la eficacia de terapias establecidas y por desarrollar. Nuestra meta es generar un cambio en la percepción clínica de este linfoma, contra su etiquetado como incurable y la inevitabilidad de relapso o transformación a la forma más agresiva.

Fundación Científica AECC. Ayudas LAB AECC: proyectos de investigación en cáncer

Título/Title: Novel therapeutic approaches for therapy‐resistant malignant brain tumors
Ref.: LABAE16015SQUA
Investigador Principal/Principal Investigator: Squatrito, Massimo
Fecha Inicio/Starting Date: 01/12/2017
Fecha Fin/Ending Date: 30/11/2020
Presupuesto/Budget: 298.128,01 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Búsqueda de nuevos tratamientos contra el tumor cerebral más letal.

La supervivencia de los pacientes con el tumor cerebral más letal apenas ha variado en los últimos 50 años. A pesar de una respuesta inicial satisfactoria, estos tumores se hacen resistentes a los tratamientos actuales y recidivan. Para cambiar este panorama tan desolador disponemos de una tecnología en el laboratorio con la que podemos apagar y encender genes a voluntad. En este proyecto el objetivo es doble: mejorar los tratamientos actuales y encontrar nuevas terapias.

Primero haremos los análisis en cultivos celulares y los validaremos en modelos que imitan y recapitulan exactamente la enfermedad. En nuestros ensayos también analizaremos genes para los que haya un inhibidor químico, aunque no esté aprobado y disponible en la farmacia, que nos permitirá diseñar nuevos fármacos. Por la manera en la que vamos a hacer los experimentos, podremos encontrar biomarcadores que servirán para identificar a aquellos pacientes en los que el tratamiento pueda ser más efectivo. Los resultados obtenidos podrían aplicarse a otros tumores no cerebrales para los que se usan esta quimioterapia. Además, esta aproximación podría fácilmente extrapolarse a otros tumores y tratamientos, así como otras patologías.

Fundación Científica AECC. Ayudas LAB AECC: proyectos de investigación en cáncer

Título/Title: Identificación de nuevos biomarcadores para cáncer de mama: mecanismos de sensibilidad y resistencia a drogas de ciclo celular
Ref.: LABAE16017DECÁ
Investigador Principal/Principal Investigator: de Cárcer Díez, Guillermo
Fecha Inicio/Starting Date: 15/12/2017
Fecha Fin/Ending Date: 14/12/2020
Presupuesto/Budget: 282.000,00 €
Comentarios/Comments: Proyecto trasladado al Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” CSIC-UAM

Resumen/Summary

El cáncer no es una sola enfermedad, sino más de 200 diferentes. El incremento en el conocimiento de los mecanismos geneticos del cáncer nos ha permitido llegar a nuevas estrategias clínicas y acercarnos al concepto de “medicina personalizada” dependiendo de cada paciente. El cáncer de mama es el tumor más frecuente en la población femenina tanto en países desarrollados. La desregulación del ciclo celular es una característica común en el cáncer de mama que hace que las células tumorales crezcan indefinidamente. En la actualidad, hay en desarrollo nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a inhibir el ciclo celular. Aunque algunas de las nuevas drogas se encuentran ya en fase clínica, su acción no es tan eficiente como se pensaba debido a la variabilidad genética de los tumores, que puede conferir resistencia a ciertos tratamientos, anulando la eficacia de los fármacos. Por lo tanto, es esencial determinar nuevos biomarcadores que permitan seleccionar el tipo de tumores de mama que mejor pueden adaptarse a un tratamiento clínico en particular. En este proyecto proponemos usar las últimas tecnologías de editado genético para poder definir cuáles son los posibles mecanismos genéticos de resistencia y sensibilidad a las nuevas drogas específicas para el ciclo celular, específicamente en células tumorales de mama. El objetivo que pretendemos es definir biomarcadores terapéuticos que ayuden a saber qué pacientes pueden o no beneficiarse de un tratamiento en concreto, de tal forma que podamos avanzar en establecer nuevos tratamientos de “medicina personalizada”.

Fundación Científica AECC. Ayudas LAB AECC: proyectos de investigación en cáncer

Título/Title: Nuevos tratamientos para la metástasis cerebral basados en el estudio de su biología
Ref.: LABAE19002VALI
Investigador Principal/Principal Investigator: Valiente Cortés, Manuel
Fecha Inicio/Starting Date: 01/12/2019
Fecha Fin/Ending Date: 30/11/2022
Presupuesto/Budget: 299.900,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Los avances en Oncología han permitido en los últimos 50 años disminuir la mortalidad asociada al cáncer a la mitad.

Sin embargo, para mantener y mejorar esta tendencia es crítico trabajar intensamente en aquellos “puntos calientes” que siguen fuera de control. Actualmente el enemigo número uno es la metástasis. Dentro de la diseminación del cáncer a otras zonas del cuerpo, también hay importantes diferencias. Quizás la peor de las situaciones sea cuando la metástasis afecta al cerebro, ya que la Oncología considera que esta situación es incurable en la mayor parte de los casos y, por tanto, se trata de un estado terminal de la nfermedad. No sólo eso, sino que las posibilidades que se le ofrecen al paciente son muy escasas, agresivas y con poca eficacia. Aunque inicialmente uno puede pensar que la metástasis en el cerebro no ocurre con frecuencia, la realidad es todo lo contrario. La metástasis en cerebro proveniente del cáncer de pulmón, mama o melanoma es el cáncer más frecuente que afecta a este órgano y se estima que de cada 10 pacientes con cáncer entre uno y tres desarrollará metástasis en el cerebro. Desafortunadamente la metástasis cerebral se ha estudiado muy poco en el laboratorio y quizás por ello no se han desarrollado terapias más eficaces. Mi laboratorio es el único de España y unos de los pocos del mundo que se dedica a estudiar porqué las células cancerígenas del pulmón, mama o melanoma son capaces de crecer en cerebro. Somos expertos en desarrollar estos estudios y en este proyecto presento un programa de investigación basado en tres objetivos que tratan de solucionar cuestiones de gran relevancia clínica como son el desarrollo de herramientas para predecir y mejorar la respuesta a tratamientos existentes, nuevos tratamientos específicos para la metástasis cerebral y desarrollo de estrategias para disminuir la recaída en el cerebro.

Fundación Científica AECC. Ayudas LAB AECC: proyectos de investigación en cáncer

Título/Title: Definiendo el patron mutacional en biopsia liquida de plasma y fluido linfático en pacientes de melanoma
Ref.: LABAE19027PEIN
Investigador Principal/Principal Investigator: Peinado Selgas, Hector
Fecha Inicio/Starting Date: 01/12/2019
Fecha Fin/Ending Date: 30/11/2022
Presupuesto/Budget: 300.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Las biopsias líquidas (similar a análisis de sangre) en pacientes con cáncer tienen el potencial de implementar un diagnóstico preciso y una medicina personalizada. Existen diversos factores que circulan en nuestro torrente sanguíneo y que podrían utilizarse como nuevos biomarcadores de progresión, como las células tumorales circulantes, el ADN secretado por células tumorales y las vesículas circulantes. Nuestros datos preliminares han identificado un nuevo biofluido (el seroma o el drenaje linfático obtenido después de la linfadenectomía en pacientes con melanoma) como una nueva fuente enriquecida de vesículas y nos ha permitido detectar mutaciones específicas circulación. La presencia mutaciones específicas en vesículas circulantes del drenaje linfático es capaz de identificar a pacientes con riesgo de recaída. En este proyecto, proponemos el análisis de mutaciones en el tumor primario, la metástasis en el ganglio linfático y en vesículas circulantes en plasma y en el drenaje linfático obtenidas después de la cirugía para la detección de pacientes con riesgo de progresión tumoral. Además, analizaremos los principales mecanismos implicados en la secreción de ADN en vesículas circulantes.

Fundación Científica AECC. Ayudas a Proyectos estratégicos AECC

Título/Title: Epidemiología genómica e implicaciones clínicas de los genes de reparación del ADN y otros factores oncogénicos en el cáncer de próstata hormonosesible metastásico
Ref.: PROYE19054OLMO
Investigador Principal/Principal Investigator: Olmos Hidalgo, David
Fecha Inicio/Starting Date: 01/12/2019
Fecha Fin/Ending Date: 30/11/2022
Presupuesto/Budget: 299.999,69 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

El cáncer de próstata metastásico (una vez la enfermedad se ha extendido fuera de la próstata) es una enfermedad hoy día incurable. Sabemos que en realidad no se trata de una única enfermedad, sino que debido a su heterogeneidad, hay múltiples subgrupos con diferentes características genéticas. Creemos que, con un mejor entendimiento de la biología molecular del cáncer, podremos mejorar el pronóstico ofreciendo tratamientos más precisos, en lugar de utilizar los mismos fármacos para todos los pacientes, como se hace actualmente. Uno de estos subgrupos lo conforman alrededor del 20-25% de pacientes cuyos tumores tienen una serie de cambios denominados mutaciones en los genes encargados de proteger la integridad del ADN. Sabemos, además, que en casi la mitad de estos casos, esas mutaciones son hereditarias y pueden estar presentes en otros miembros de la familia. Diferentes estudios clínicos sugieren que este subgrupo de pacientes responden a determinados tratamientos específicos, que no son los que habitualmente se usan en cáncer de próstata. Existen, además, alteraciones en genes de otras vías, cuyo efecto sobre el pronóstico y respuesta a tratamientos no están claros. El problema es que actualmente no disponemos de las herramientas adecuadas para poder identificar a estos pacientes; los test que se utilizan hoy día son caros, poco específicos y no están disponibles en muchos hospitales.

Proponemos un proyecto que tendrá un impacto positivo para los pacientes recientemente diagnosticados con cáncer de próstata metastásico mediante i) el desarrollo de un estudio clínico prospectivo y multicéntrico para entender mejor el impacto pronóstico que tienen estas mutaciones y definir la mejor estrategia de tratamiento para este subgrupo de pacientes; ii) el análisis de las implicaciones clínicas y terapéuticas de otros genes frecuentemente alterados en cáncer de próstata iii) desarrollar test accesibles para poder detectar estas alteraciones en el tumor a través de la secuenciación ; iii) el desarrollo de algoritmos basados en datos clínicos y biológicos para detectar que pacientes presentan estas mutaciones heredadas, pudiendo identificar así a las familias con alto riesgo de desarrollar cáncer que precisen de seguimiento médico específico, e iv) identificar alteraciones moleculares en el tumor y potenciales nuevos tratamientos en aquellos casos con un comportamiento de enfermedad más agresivo y con mayores necesidades terapéuticas, mediante el uso de modelos experimentales de laboratorio a partir de muestras de pacientes.

Este ambicioso proyecto quiere cambiar la manera en la que actualmente entendemos los subtipos de cáncer de próstata. Para ello, contaremos con un grupo multidisciplinar formado por investigadores con experiencia en oncología, urología, genética, biología, bioinformática, estadística y desarrollo de estudios clínicos. Los análisis de laboratorio se acompañarán de un estudio clínico (ACHILLES) donde participarán pacientes de hospitales de todo el país, con el afán de avanzar hacia una forma más personalizada y efectiva de tratar el cáncer de próstata metastático.

Fundación Científica AECC. Ayudas a proyectos I+D en cáncer infantil y cáncer poco frecuente

Título/Title: Targeting telomeres in neuroblastoma
Ref.: CICPF18004BLAS
Investigador Principal/Principal Investigator: Blasco Marhuenda, Maria A.
Fecha Inicio/Starting Date: 01/11/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/10/2021
Presupuesto/Budget: 300.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Neuroblastoma is the most common extracranial solid tumour in childhood, with 90% of the cases diagnosed by the age of 5. This embryonal tumour arises from neural-crest derived progenitor cells. Due to the strong heterogeneity of the disease, the clinical outcome ranges from long-term survivors to fatal demise (Speleman, Park, and Henderson 2016).

Currently, MYCN amplification remains the best-characterized molecular alteration implicated in neuroblastoma oncogenesis and it correlates with poor prognosis in patients (Huang and Weiss 2013). Telomere maintenance also seems to play a key role in the aggressiveness of the disease. The most aggressive tumours are associated with telomerase activation, while low-risk tumours seem to regress spontaneously due to the lack of telomere maintenance mechanisms (Hertwig, Peifer, and Fischer 2016).

Mammalian telomeres are protected by a shelterin complex formed by TRF1, TRF2, POT1, TPP1, TIN2, and RAP1 (Liu et al. 2004). It has been shown that TRF1 plays an essential role in maintaining telomere protection and stability in vivo and its depletion produces severe telomeric damage (Martínez et al. 2009). In addition, TRF1 ablation is able to suppress tumour growth in a lung cancer and glioblastoma mouse models (Bejarano et al. 2017; García-Beccaria et al. 2015).

Due to the importance of telomere maintenance in neuroblastoma we hypothesize that disrupting telomere stability by targeting TRF1 could open a new therapeutic window for the treatment of neuroblastoma.

Fundación Bancaria “La Caixa”. Programa CaixaImpulse 2018

Título/Title: TRF1 inhibitors as a first-in-class therapy for gliobastoma and lung cancer
Ref.: CI18-00016
Investigador Principal/Principal Investigator: Blasco Marhuenda, Maria A.
Fecha Inicio/Starting Date: 01/12/2018
Fecha Fin/Ending Date: 28/02/2020
Presupuesto/Budget: 100.000,00 €
Comentarios/Comments: Este Programa ha recibido financiación del Instituto Europeo de Innovación y Tecnología (EIT). El citado organismo de la Unión Europea recibe apoyo del programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la UE.

Resumen/Summary

Despite progress in cancer drug discovery, the search for a cure continues to demand novel ideas and targets that can lead to successful new treatments. Targeting telomeres in cancer, would lead to a rapid telomere dysfunction independently of telomere length to target cancer cells survival. Telomeres are bound by a 6-protein complex known as shelterin. Recent work from our group has demonstrated that the shelterin component TRF1 constitutes a bonafide anti-cancer target in lung cancer and glioblastoma mouse models (GarcíaBeccaria et al., 2015; Bejarano et al., 2017). We are currently working in the development of TRF1 inhibitors. After an initial screening campaign using a cell based phenotypic assay, we identified molecules belonging to two chemical series (1 and 2) that have the ability to block TRF1 and to recapitulate the effects of TRF1 deletion in vivo in the above models (Garcia-Beccaria et al., EMBO Mol. Med, 2015; Bejarano et al., Cancer Cell, 2017). We recently found that series 1 belongs to a family of PI3K inhibitors and that PI3K/AKT inhibition is involved in TRF1 modulation (Mendez et al., Nat Comm, 2017). Regarding Series 2, represented by compound ETP-50946, the mechanism of action is still unknown. In this project we aim (a) to identify the putative cellular target of ETP-50946 and its mechanism of action and in parallel (b) to optimize the drug-like properties of this compound in order to improve its metabolic stability and in vivo bioavailability.

Fundación Bancaria “La Caixa”. Programa CaixaImpulse 2018

Título/Title: Gene therapy for human cancers driven by fusion genes
Ref.: CI18-00017
Investigador Principal/Principal Investigator: Rodríguez Perales, Sandra
Fecha Inicio/Starting Date: 01/12/2018
Fecha Fin/Ending Date: 28/02/2020
Presupuesto/Budget: 70.000,00 €
Comentarios/Comments: Este Programa ha recibido financiación del Instituto Europeo de Innovación y Tecnología (EIT). El citado organismo de la Unión Europea recibe apoyo del programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la UE.

Resumen/Summary

Cancer is the second leading cause of death globally. Patient management includes a combination of chemotherapy, radiation,surgery and more recently targeted and immune therapies, but these treatments have mixed outcomes and can result in severe side effects. The recent advent of CRISPR gene-editing technology that can precisely manipulate the DNA to achieve a therapeutic effect is given unparalleled potential to develop novel therapies. Dr Rodriguez has led a project to develop a gene-editing therapy product for the treatment of all types of cancers driven by oncogenic fusion genes. The technology has shown efficacy at reversing tumorigenesis in sarcoma and leukaemia. The global gene editing market is mature and attractive enough to support the development of an improved approach to treat cancer. This market is projected to reach US$6.3Billion by 2022 from 3.2 Billion in 2017. Given the widespread incidence of cancer that is steadily increasing and the existing unmet clinical needs, the industry is heavily investing in advanced therapies that can transform the oncology field. The recent approvals by regulatory agencies of gene therapies in cancer underscore the readiness of the field to push such therapies forward to reach the clinic.

The valorisation project will aim at finishing the development of the new gene editing therapy, achieving a proof-of-concept in at least two cancer types, and incorporating relevant industry partners to bring the technology to the market

Fundación Bancaria “La Caixa”. Programa CaixaImpulse 2019

Título/Title: miRNA-based strategy to expand cell therapy potential for treating diabetes
Ref.: CI19-00001
Investigador Principal/Principal Investigator: Salazar Roa, María
Fecha Inicio/Starting Date: 25/11/2019
Fecha Fin/Ending Date: 24/02/2021
Presupuesto/Budget: 70.000,00 €
Comentarios/Comments: Este Programa ha recibido financiación del Instituto Europeo de Innovación y Tecnología (EIT). El citado organismo de la Unión Europea recibe apoyo del programa de investigación e innovación Horizon 2020 de la UE.

Resumen/Summary

This proposal aims at the generation of insulin-producing beta cells using miRNA-modified pluripotent cells (PSCs) as a new therapy to treat Type I diabetes, an autoimmune disease that destroys the beta cells leading to glucose metabolic failure.

In 2018, around 2.8 million people were diagnosed with Type I diabetes. Currently, cell-based therapies including endocrine islet transplantation raises hopes towards developing a cure for diabetes. However, due to immune-rejection and time-limited functionality, the transplantation of donor-pancreatic islets has been almost dismissed. In turn, the stem cell-based therapy has emerged as an encouraging alternative. Nevertheless, the complications still arise from poor quality of PSCs and lack of differentiation capacity, maturation and functionality of the developed tissue.

Our proposal would overcome these limitations thereby efficiently generating functional beta cells. We have found that transient exposure to this miRNA significantly expands the differentiation capacity of PSCs, through changes in their methylation landscape. Interestingly, these modified cells are capable of producing pancreas in teratoma assays “in vivo” and induce the production of insulin in pancreatic organoids “in vitro”.

We propose to generate human Insulin producing cells (IPCs) by transient expression of the single miRNA. The resulting IPCs will be subjected to functional characterization both in “in vitro” and “in vivo” diabetic mice models.

Fundación Bancaria “La Caixa”. Health Research La Caixa’17

Título/Title: Exploiting post-transcriptional regulation to uncover novel vulnerabilities of metastatic cells
Ref.: HR17-00232
Investigador Principal/Principal Investigator: Soengas González, Maria S.
Fecha Inicio/Starting Date: 01/09/2018
Fecha Fin/Ending Date: 01/09/2021
Presupuesto/Budget: 200.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Cutaneous melanoma is the only tumor where lesions of barely millimetres in depth have the potential for metastasis. This aggressiveness is determined by a plethora of (epi)genetic alterations that impinge both, on the cancer cells and their stromal and immune microenvironment. Despite this knowledge, the field lacks molecular biomarkers of risk for metastasis. The identification of melanoma drivers is complicated by fact that these cells accumulate massive changes in mRNA expression. Surprisingly, the impact of mRNA binding proteins (RBPs) in melanoma progression is poorly understood, in part because of the inherent complexity of this family of proteins (> 950 members, most of which have yet to be functionally characterized). We have performed the first unbiased functional analysis of the RBP family in melanoma cells, uncovering 10 RBPs not previously linked to this disease with potential roles in metastasis. In Aim 1 we will characterize the role of these RBPs in melanoma progression, dissecting their downstream RNA targets. Validation studies will be performed in clinically-annotated biopsies as well as in a new class of “MetAlert” animal model we have designed for whole-body imaging of pre-metastatic niches in vivo. In Aim 2 we will perform a complementary study to define RBPs involved in posttranscriptional regulation of pro-metastatic factors, focusing on the growth factor MIDKINE, which we found as a melanoma-secreted factor promoting distal dissemination and immune suppression. Both Aims will also explore the impact of RBPs in current immune and genetically-targeted therapies. Our ultimate goal is to generate the first map of post-transcriptional regulation specific of metastatic cells, from which we expect translational potential at two levels: (i) identifying RBPs as possible prognostic factors in melanoma, and (ii) demonstrating that melanomas may be “addicted” to selected RBPs, which as such, may represent therapeutic targets.

Fundación Bancaria “La Caixa”. Health Research La Caixa’18

Título/Title: Targeting Telomeres in Cancer
Ref.: HR18-00023
Investigador Principal/Principal Investigator: Blasco Marhuenda, Maria A.
Fecha Inicio/Starting Date: 15/09/2019
Fecha Fin/Ending Date: 14/09/2022
Presupuesto/Budget: 489.100,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Telomere maintenance is a hallmark of cancer cells as it allows for their indefinite proliferative potential. Finding novel telomere-directed therapies offers the possibility of targeting this process. Telomeres are bound by a 6-protein shelterin complex, which protects chromosome ends and is essential for chromosome stability, cell survival, & proliferation. We pioneered the study of shelterin proteins as potential new targets for cancer, identified the first shelterin mutated in several types of human cancer [a,b], determined how they favour tumour development. We showed that elimination of TRF1 blocks tumour initiation and progression in mouse models of lung cancer and glioblastoma and impairs the ability of glioma stem cells to form secondary tumours [c,d]. Our ultimate goal is to understand the contribution of telomeric alterations and dysregulation of associated proteins to cancer initiation and uncover new therapeutic opportunities for the treatment of cancer.

Fundación Bancaria “La Caixa”. Health Research La Caixa’18

Título/Title: Defining The Role of Exosome-Secreted Micropeptides in Pancreatic Cancer
Ref.: HR18-00256
Investigador Principal/Principal Investigator: Peinado Selgas, Héctor
Fecha Inicio/Starting Date: 15/09/2019
Fecha Fin/Ending Date: 14/09/2022
Presupuesto/Budget: 694.600,00 €
Comentarios/Comments: Presupuesto global del proyecto. Proyecto coordinado por el Instituto de Investigación Vall d’Hebron

Resumen/Summary

One of the mechanisms that cells use to communicate to each other is the secretion of exosomes, small vesicles that contain small proteins and genetic material as “messengers”. Importantly, tumor cells also use exosomes to send signals that promote tumor growth and metastasis. On the other hand, recently it has been discovered that our cells contain thousands of small peptides called micropeptides that have been overlooked till now and the function of most of them is unknown. We hypothesize that tumor cells use these micropeptides as cancer-messengers inside exosomes. In this project, we will focus in pancreatic cancer, a devastating disease, and aim to identify those micropeptides and discover how they promote cancer progression and metastasis, which will allow the development of new therapies.

Fundación BBVA: Becas Leonardo 2017

Título/Title: Precision glioma mouse models by somatic genome editing with the RCAS-CRISPR-Cas9 system
Ref.: IN[17]_BBM_TRA_0366
Investigador Principal/Principal Investigator: Squatrito, Massimo
Fecha Inicio/Starting Date: 15/09/2017
Fecha Fin/Ending Date: 14/02/2019
Presupuesto/Budget: 40.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Alrededor de una década de estudios nos ha servido para hacernos a la idea de la complejidad de los eventos genéticos que caracterizan el genoma de los tumores, aunque aún no se conoce la función de la mayoría de estas alteraciones. Para conseguir recapitular la heterogeneidad que se observa en los pacientes con cáncer, se ha hecho evidente que no sirve con la recreación de unas pocas alteraciones, sino que serán necesarias docenas de ellas probablemente. La tecnología CRISPR-Cas9 ha transformado muchos campos de la ciencia, incluyendo la generación de modelos animales, ya que permite la manipulación específica del genoma de células individuales.

El principal objetivo de esta propuesta de proyecto es la creación de la “nueva generación” de modelos de glioma en ratón mediante la reproducción in vivo de la complejidad del genoma de gliomas usando la tecnología CRISPR/Cas9. Combinaremos el modelo RCAS-TVA, un modelo de tumores ya establecido, con la tecnología de edición génica CRISPR/Cas9 para la generación de modelos animales de glioma.

Estos modelos nos permitirán comprender la biología de estos tumores, a la vez que llevarán a la identificación de nuevas formas de tratamiento más efectivas.

Fundación BBVA: Becas Leonardo 2018

Título/Title: Nuevas estrategias para el tratamiento preventivo de la enfermedad metastásica en Melanoma
Ref.: IN[18]_BBM_TRA_0293
Investigador Principal/Principal Investigator: Olmeda Casadome, David
Fecha Inicio/Starting Date: 15/09/2018
Fecha Fin/Ending Date: 15/03/2020
Presupuesto/Budget: 39.746,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

La presente propuesta tiene como objetivo usar la plataforma MetAlert para ensayar tratamientos basados en fármacos anti-tumorales ya aprobados o en sus últimas fases de aprobación para su uso en la clínica, que inhiban la formación de mediante la inhibición de los nichos pre-metastásicos linfovasculares.

Premios Constantes y Vitales de ATRESMEDIA

Título/Title: Premio en la categoría de “Líder de Grupo emergente” 2015
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Fernández-Capetillo, Oscar
Fecha Inicio/Starting Date: 27/10/2016
Fecha Fin/Ending Date: 26/10/2021
Presupuesto/Budget: 100.000,00 €
Comentarios/Comments: Organiza y financia A3Media Corporación e Medios de Comunicación S.A. con la colaboracion de Fundación AXA

Resumen/Summary

Este Premio se otorga como reconocimiento a la trayectoria científica, en especial la capacidad demostrada para alcanzar objetivos científicamente relevantes, originales y de carácter innovador, así como la creatividad y capacidad para formular soluciones científico-técnicas a problemas biomédicos . Se valora así mismo la calidad, multidisciplinariedad, transdiciplinariedad y la aplicabilidad en los pacientes, así como la colaboración con investigadores de otros ámbitos y de otros países. Óscar Fernández-Capetillo es jefe de grupo inestabilidad genómica del CNIO desde 2005, dónde fue reclutado tras regresar su estancia postdoctoral en los Institutos Nacionales del Cáncer de EEUU. Sus investigaciones se centran en los mecanismos de reparación del ADN, claves tanto en el desarrollo cómo en el tratamiento del cáncer. A pesar de su juventud, sus investigaciones han derivado en 79 publicaciones que han sido citadas más de 10.000 veces (índice h:41; Google Scholar); una gran parte de las mismas habiendo sido publicadas en revistas del máximo nivel. Además de las publicaciones, que lo han situado en un referente internacional de la investigación oncológica, el grupo consiguió desarrollar un nuevo fármaco antitumoral que fue licenciado a la farmacéutica alemana Merck, constituyendo un hito por el valor de la misma (Premio del Diario Farmacéutico a la mejor licencia del año 2013). En la actualidad, Oscar sigue colaborando activamente con Merck para llevar estos compuestos a la clínica, lo que se espera consigan finalmente en 2016.

Fundación AstraZeneca. Convocatoria de Premios a Jóvenes Investigadores

Título/Title: Caracterización molecular y terapeútica del Cáncer de Próstata (CaPr) asociado a mutaciones germinales y somáticas de BRCA1 y BRCA2
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Olmos Hidalgo, David
Fecha Inicio/Starting Date: 06/11/2015
Fecha Fin/Ending Date: 05/11/2016
Presupuesto/Budget: 20.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

El cáncer de próstata asociado a defectos de la reparación del ADN germinales, principalmente mutaciones BRCA2 se ha asociado a tumores biológica y línicamente más agresivos. A su vez estos casos familiares suponen un modelo de agresividad en tumores esporádicos que hayan adquirido bien de forma espontánea mutaciones germinales de genes de la reparación del ADN o bien alteraciones somáticas de estas vías durante la carcinogénesis y progresión tumoral. Si bien los estudios en CPRC revelan una alta frecuencia de alteraciones en esta vía y las identifica como posibles predoctores de respuesta a los PARPi, nuestro grupo plantea que la mayoría de estas alteraciones están ya presentes en el tumor primario y que la diferencias en duración e intensidad de las respuestas a PARPi observadas entre los distintos pacientes pueden ser explicadas a nivel biológico por la existencia de pérdidas de función momo-alelicas o bi-alélicas y si estás son tempranas o tardías.

Objetivos

1. Comparar la frecuencia de alteraciones en el gen BRCA2 y otros genes de la reparación entre CaPr localizados de alto riesgo de recaída que tras prostatectomía hayan desarrollado o no metástasis en los primeros 5 años de seguimiento.
2. Estudiar en modelos preclinicos deficientes en BRCA2 (modelos murinos modificados genéticamente y xenografts derivados de líneas de CaPr transformadas con sistema CRISP/Cas9 ya establecidos en nuestro laboratorio) si existen diferencias en la respuesta biológica y pre-clínica a inhibidores de PARP según los defectos de BRCA2 se hayan dado en un alelo, en los dos alelos, ocurran de forma precoz o de forma tardía.

Fundación AstraZeneca. Convocatoria de Premios a Jóvenes Investigadores

Título/Title: Reprogramación inmune en cáncer de mama preexpuesto a antiangiogénicos inductores de apoxia
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Quintela Fandiño, Miguel Angel
Fecha Inicio/Starting Date: 10/10/2016
Fecha Fin/Ending Date: 09/10/2017
Presupuesto/Budget: 20.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Los antiangiogénicos han demostrado incrementos significativos de supervivencia en cáncer renal, hepático, colorrectal o pulmonar. En cáncer de mama, ovario o glioblastoma se ha encontrado de manera consistente un incremento del control tumoral y mejora de los síntomas.

En el grupo de cáncer de mama de CNIO llevamos varios años trabajando en el estudio de la resistencia adquirida a antiangiogénicos. En nuestro trabajo hemos logrado distinguir dos patrones de adaptación a antiangiogénicos; uno de ellos cursa con normalización vascular y disminución de la hipoxia, mientras que el otro cursa con anormalidad vascular y respuesta hipóxica. En este caso hemos detectado alteraciones sugestivas de cambios en el infiltrado inmune antitumoral. Hemos estudiado, asimismo, cómo detectar de manera no invasiva en qué pacientes se produce un tipo de respuesta u otra. Como se explica más adelante, hemos observado que en los casos en los que se produce una adaptación de tipo hipóxico, existe un “immunoswitch”; si bien la inmunosupresión tumoral no parece clave en el cáncer de mama hormonopositivo, sí lo es tras la exposición a antiangiogénicos inductores de hipoxia. Hemos demostrado un incremento de la dependencia de linfocitos T-reg y de la expresión de PD-L1 para la progresión tumoral en este contexto y conduciremos un ensayo clínico al efecto. En este nicho, queremos estudiar los potenciales neoantígenos frente a los cuales se está bloqueando la respuesta inmune.

Fundación de Investigación Oncológica Fero. Convocatoria IX Beca Fero 2015

Título/Title: Predictive biomarkers for brain metastasis in Small Cell Lung Cancer.
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Valiente Cortes, Manuel
Fecha Inicio/Starting Date: 01/12/2015
Fecha Fin/Ending Date: 30/11/2017
Presupuesto/Budget: 70.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Small Cell Lung Cancer (SCLC) patients that respond to first line therapy are prone to relapse with brain metastasis. Due to this consistent clinical presentation, the standard-of care incorporated the use of preventive whole brain radiotherapy (WBRT). This highly aggressive therapeutic approach, which generates neurocognitive deficits, many of them irreversible, in more than 60% of patients treated is the consequence of poor drug discovery and unknown biology behind the specific tropism of SCLC to the brain. Besides the unmet therapeutic needs of SCLC there is an urgent call to develop molecular tools to improve patient stratification. Given the important side effects of current therapies, it is critical to develop biomarkers to differentiate between patients at low versus high risk of brain relapse. We aim to use an improved version of a well-established model of SCLC as well as human samples in order to define biomarkers at the primary tumor that allow predicting risk in mice and human to relapse in the brain and that could be applied to liquid biopsies. Our proposal aims to develop novel tools that could be incorporated into the clinic to improve the diagnosis of SCLC patients, specifically to avoid unnecessary preventive WBRT.

Fundación de Investigación Oncológica Fero. Convocatoria XI Beca Fero 2016

Título/Title: Liquid biopsy by nanoplasmonic detection of exosomes: predicting response to (immuno- and radio)-therapy
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Peinado Selgas, Héctor
Fecha Inicio/Starting Date: 15/12/2016
Fecha Fin/Ending Date: 14/12/2018
Presupuesto/Budget: 70.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Tumor metastasis is desolating, it is the main cause of death in cancer patients, current approaches highlighted the use of immunotherapy to control metastatic disease.

Patients with highly metastatic disease are demanding new treatments to control metastatic spread. Development of treatments directly targeting PDL-1 receptors has revolutionized cancer immunotherapy field, with significant impact on the management of advanced melanoma and breast cancer. However, not all patients respond to anti PDL1 therapy. Current methods to determine PD-L1 expression in primary tumors are not reliable and not sensitive enough. It is necessary the development of novel technology to predict the immunosuppresive status of the tumor helping therapeutic decision.

Tumor-secreted exosomes are the future of liquid biopsy, the use of circulating exosomes to predict disease outcomes is becoming a reality in pre-clinical and clinical settings.

We hypothesize that PD-L1 is secreted in tumor-derived exosomes and detectable in the plasma of breast cancer and melanoma patients. We postulate that circulating levels of PD-L1 in circulating exosomes could serve as a method to stratify patients suitable for immunotherapy. In this grant, we will test the use of a novel and sensible technology platform (nanoEx-PD-L1) to track levels of PD-L1 in circulating exosomes in breast cancer and melanoma patients. We will: 1) Determine the correlation of expression of PD-L1 in tumors and plasma in models of TNBC and melanoma. Develop a novel platform (nanoEx-PD-L1) to test the correlation of expression of PD-L1 in tumors and plasma TNBC and melanoma patients.

Dr. Peinado is a pioneer in determining the use of circulating exosomes in cancer patients, he will develop a test for detection of PD-L1 in circulating exosomes of breast cancer and melanoma patients in collaboration with Drs. Quidant at ICFO and Drs. Saura, Zamora, Arribas and Muñoz at Vall d´Hebron hospital. In the next years, our work will provide a new test that could be used in the clinic to determine the immunosuppressive status identifying patients suitable for immunotherapy and follow-up treatment.

Fundación de Investigación Oncológica Fero. Convocatoria XIV Beca Fero 2018

Título/Title: Exploiting signaling dependencies and metabolic vulnerabilities of B cell lymphoma
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Efeyan, Alejo
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2019
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2020
Presupuesto/Budget: 80.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

This project aims to identify and exploit therapeutically metabolic vulnerabilities of B cell lymphoma. We hypothesize that B cell lymphomas hijack signaling routes used by normal B cells to feed the surge of anabolic demand. We aim to identify actionable anabolic and metabolic vulnerabilities of lymphomas in an attempt to improve our therapeutic arsenal, so far limited to immune-chemotherapy and with poor alternatives upon impending aggressive relapse.

La Marató de TV3. Proyectos de investigación sobre Cáncer

Título/Title: Explorando interacciones sintéticas letales entre PARP y respuesta a daño en el ADN en tratamientos contra el cáncer.
Ref.: 20134130/31
Investigador Principal/Principal Investigator: Fernández-Capetillo, Oscar
Fecha Inicio/Starting Date: 16/04/2014
Fecha Fin/Ending Date: 15/04/2017
Presupuesto/Budget: 299.125,00 €
Comentarios/Comments: Financiado a través de la Fundación La Marató de TV3. Presupuesto global del proyecto

Resumen/Summary

In this project we proposed to study the molecular and functional interplay between PARylation (mediated by PARP-1 and PARP-2) and phosphorylation (mediated by ATM and ATR kinases) in the response to DNA breaks, and investigate the relevance of such coordination in the context of genomic instability and cancer. The ultimate goal of this project is to obtain valuable information that might aid in the development of new strategies or combination therapies to treat cancer patients. To achieve this general aim, we proposed the following specific objectives:

1. To explore the impact of PARylation in the context of replication stress in vitro. Interaction with the ATR/CHK1 signalling pathway.
2. To investigate the interactions between PARP-2 and the DDR kinases in vivo. Generation and characterization of mouse models with a deficiency of PARP-2 in hematopoietic cells in either an ATM or ATR-deficient background.
3. To investigate the interaction between PARP-1 and PARP-2 in vivo. Generation and characterization of a mouse model with a deficiency of PARP-2 in hematopoietic cells in a PARP-1-deficient background.
4. Contribution of p53-dependent cytostatic responses to the genomic instability driven by lack of either PARP-1 or PARP-2. Characterization of mouse models deficient on either PARP-1 or PARP-2 and p21cip1, the main p53-target involved in G1-arrest.

La Marató de TV3. Proyectos de investigación sobre Cáncer

Título/Title: Análisis molecular de Capicua, un nuevo supresor tumoral involucrado en señalización RTK y represión transcripcional.
Ref.: 20131730/31
Investigador Principal/Principal Investigator: Barbacid Montalbán, Mariano
Fecha Inicio/Starting Date: 08/05/2014
Fecha Fin/Ending Date: 08/05/2017
Presupuesto/Budget: 279.375,00 €
Comentarios/Comments: Financiado a través de la Fundación La Marató de TV3. Presupuesto global del proyecto

Resumen/Summary

In this project, the following objectives are proposed:

• Identification of Cic protein co-factors This part of the project is aimed at identifying novel Cic protein interactors in mammalian cells. Potential Cic interactors will be identified by mass spectrometry after pull-down of a tagged Cic cDNA. Candidates will further be validated using co-IP, reporter assays and genetic validation in Drosophila.
• Role of the conserved C1 motif To assess the role of the conserved C1 motif, we will employ a proteomic screen to identify potential differences in interactors binding to Cic lacking the C1 motif versus full-length Cic in mammalian cells.
• Mechanisms of Cic regulation in mammalian cells In Drosophila, Cic regulation by the Ras/MAPK pathway has been studied in great detail. Since knowledge about Cic regulation in mammalian cells is very limited, we plan to perform a similar proteomic screen as indicated above (see 3.1.2), but this time comparing differentially bound Cic interactors in presence vs. absence of Ras/MAPK signaling. Furthermore, we will employ this pull-down strategy to assess differential Cic binding to target promoters by ChIP-seq.
• Cic in embryonic development In contrast to Drosophila, where ample evidence for multiple functions of Cic during development exists, the analysis of the role of Cic during mammalian development is still elusive. Thus we are aiming at developing and characterizing a knock-out mouse strain lacking both Cic isoforms.
• Cic in tumor development Cic has been found mutated in a variety of human cancers with highest frequencies occurring in oligodendroglioma. In this objective we plan to characterize the role of Cic as a potential tumor suppressor. We will validate the effect of characteristic Cic mutations on transcriptional repression or DNA binding in vitro. Then we will characterize its tumor suppressive properties in mice by eliminating Cic conditionally from adult mice and we will specifically verify the role of Cic in oligodendroglioma development (alone and in cooperation with other genetic events). We also aim at eliminating Cic from all tissues in adult mice to assess its potential role as a tumor suppressor in other tissues.

La Marató de TV3. Proyectos de investigación sobre Cáncer

Título/Title: Rol de las proteínas de unión a ARN en la progresión del melanoma: búsqueda de nuevos marcadores diagnósticos y dianas terapéuticas.
Ref.: 20131430/31
Investigador Principal/Principal Investigator: Soengas González, Maria Soledad
Fecha Inicio/Starting Date: 26/06/2014
Fecha Fin/Ending Date: 25/06/2017
Presupuesto/Budget: 300.000,00 €
Comentarios/Comments: Financiado a través de la Fundación La Marató de TV3. Presupuesto global del proyecto

Resumen/Summary

Metastatic melanoma remains a paradigm of treatment-resistant human cancers. However, if detected early, surgical resection can save lives of affected patients. Unfortunately, despite great progress in imaging tools, the distinction of benign melanocytic lesions (nevi) from malignant melanomas is still largely defined by histopatological criteria. The field lacks predictive molecular biomarkers, and misdiagnosis of melanocytic lesions are one of the most common causes of lawsuits in oncology. Similarly, there is also a need for alternative targets for drug development. Thus, durable therapeutic responses with currently approved compounds are limited to a small subset of metastatic melanoma patients. As melanomas undergo large changes in mRNA expression, we performed a screening for RNA-binding proteins (RBPs) that could represent novel diagnostic indicators and therapeutic targets. We identified some of such RBPs, and here we will validate their physiological relevance. We further propose to perform the first comprehensive analysis of the “RNA interactome”, for a global haracterization of RBP alterations during melanoma progression.

Methodology

Here we will combine state of the art genomics techniques (iCLIP, RNA-Seq and ribosome profiling), functional studies of RBP proteins and expression studies in clinical biopsies. These analyses will also be performed in the context of unique genetically engineered mouse models that allow for non-invasive imaging of melanoma progression.

Expected results

We expect to identify specific RBP-RNA interactions important for the progression of melanoma, and to define a group of RBPs with potential to predict clinical behavior. These findings may provide new drugable targets to fight against melanoma.

La Marató de TV3. Proyectos de investigación sobre Cáncer

Título/Title:
Ref.: 141/C/2019
Investigador Principal/Principal Investigator: Valiente Cortés, Manuel
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2020
Fecha Fin/Ending Date: 30/11/2022
Presupuesto/Budget: 400.000,00 €
Comentarios/Comments: Financiado a través de la Fundación La Marató de TV3. Presupuesto global del proyecto

Resumen/Summary

Cancer cells can spread to other parts of the body through the bloodstream and cause metastasis (new tumor lesions). Metastasis is the most common cause of brain cancer. The most common sites of primary cancer which metastasize to the brain are lung, breast, and skin cancer. The apparition of brain metastasis is related to higher neurocognitive impairment, quality of life deterioration and dismal prognosis of cancer patients. Current treatment approaches have been focused in try to eliminate cancer cells directly, by local treatments such as brain radiotherapy or brain surgery (limited due to the risk of severe neurologic sequels) or by systemic treatments (i. e. chemotherapy, targeted treatments). Despite these therapeutic strategies, patients with brain metastases have a poor prognosis of few several months after their apparition. Therefore, brain metastasis represents an unmet need in current oncologic care of cancer patients.

In the normal brain there are cells (astrocytes) that give support to the neurons (the cells of the nervous system). Our recent data have shown that cancer cells in the brain can induce that normal astrocytes become reactive astrocytes (activating a molecule called pSTAT3). When we inhibit the reactive astrocytes, blocking pSTAT3, we can induce responses in the size and number of brain metastasis in mice. More interestingly, with the use of silibinin, a natural inhibitor of pSTAT3, we have observed huge responses of brain metastasis in 18 lung cancer patients in a pilot trial. Therefore, we aim that addressing the specific tumor microenvironment, which are the cells that are around the cancer cells (i.e. reactive astrocytes), we could improve oncologic outcomes for cancer patients.

Our project has three different aims. First we want to understand better the composition and interactions between the tumor microenvironment and the cancer cells in the brain. The second is determine if modifying the tumor microenvironment we can obtain better activity of the brain radiotherapy and the administration of immunotherapy, and also, if we can reduce a side effect of radiotherapy called radionecrosis. The third objective is perform a high resolution epidemiologic description of this specific population, try to characterize the tumor microenvironment by brain magnetic resonance (a non-invasive radiologic tool) and identify in blood samples of patients potential molecular biomarkers or cellular signatures that informs us about what is happening in the tumor microenvironment of the brain metastasis. For performing this research we have created an alliance between 3 prestigious research centers, combining basic researchers and clinicians working together to find solutions.

The results of our research will produce the necessary data to design clinical trials that allow us to provide more active and precise treatments. Until now, the tumor microenvironment in the brain has been acting as a protector of cancer cells from oncologic treatments. Our research project consists in a new strategy centered in creating a hostile environment for cancer cells in the brain.

Fundación Olga Torres. Programa de becas postdoctorales año 2015

Título/Title: Understanding the role of growth factors and nutrients in inflammatory bowl disease and colon cancer
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Djouder, Nabil
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2016
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2017
Presupuesto/Budget: 60.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Malnutrition has been cited by the World Health Organization (WHO, 2012) as the greatest single threat to the world’s public health: inadequate amounts and/or diversity of food represent the most important risk factor for illness and death. Inflammatory Bowel Disease (IBD), a group of inflammatory conditions of colon and small intestine, in which the major types are Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) represents one of the most important risk factors for colorectal/colon cancer (CC). IBD develops under conditions of malnutrition prevalent in the Western world countries. Nutrients excess-associated obesity and/or diabetes play a crucial role.

Human colon is a very dynamic organ regulated by a strict balance between cell bproliferation, differentiation, and death maintaining the organ in healthy conditions. Nutrients overload through variations in hormonal levels such as insulin or insulin-like growth factor (IGF) affect this balance and can ultimately contribute to CC formation. While, prominent genetic predispositions have been clearly defined by different genetic studies, 75-95% of CC occurs among patients no genetic risk factors but associated to improper diet/lifestyle. However, the mechanistic link between nutrients, inflammation and CC is largely unknown.

Cells have a complex internal system of proteins organized into pathways in which the first activates the second and activates the third, and so on, passing the activation signal down the pathway, controlling everything they do. These pathways are very complex with many crosstalks and branches. Several of these signalling circuits can become significantly altered in cancer cells.

Among cellular pathways activated by nutrients, IGF and inflammation, “mTOR” pathway has been described to be deregulated in IBD and CC and linked to low survival rates for patients with CC, placing “mTOR” pathway as a possible target for the IBD and CC treatment. However the link between nutrients and mTOR activation is not yet fully understood.

We have recently identified MCRS1, the missing molecular link between nutrients and mTOR activation. In human CC, MCRS1 is present at high levels. This prevents the cells from dying, resulting in aggressive cancer and is therefore associated with lower patient’s survival rates. Interestingly, data from our lab also suggest that MCRS1 is present at high level in human IBD (CD and UC). To mimic alterations observed in human CC, we generated MCRS1 mouse models. Interestingly, in a mouse that lack MCRS1 and mTOR activation displayed high intestinal inflammation and is proned to CC development. In fact, malnutrition with low nutrients intake occurs in UC, although it tends to be less severe than with CD. Patients with UC and predisposed to CC have reduced appetite and weight loss. This decrease in nutrients consumption may inhibit MCRS1/mTORC1 axis and provide a critical initiating event in CC.

In other words, decrease mTOR signalling (mimicked by MCRS1 deletion) during colitis may put the organ at a high risk of developing CC. Therefore, with the use of MCRS1 mouse models, we want to better understand the role of nurtients in IBD and CC development. This study will help to identify new biomarkers to personalize CC treatment.

Fundación Proyecto Neurofibromatosis. Convocatoria de ayudas a proyectos de investigacion de Neurofibromatosis

Título/Title: Uso de exosomas circulantes como marcadores de progresión en neurofibromatosis y para la determinación de nuevas estrategias terapéuticas.
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Peinado Selgas, Héctor
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2016
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2017
Presupuesto/Budget: 60.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Durante la infancia, los neurofibromas plexiformes (pNF) se desarrollan en mas de un 30% de los pacientes con neurofibromatosis-1 (NF1). Durante su progresión, los pNF pueden sufrir una transformación maligna y convertirse en tumores malignos de la vaina nerviosa periférica (TMVNP). Los TMVNP son sarcomas de tejidos blandos altamente agresivos con mal pronóstico, una alta tasa de recurrencia y metástasis en tejidos distales. Aunque en los últimos años se ha avanzado mucho en el conocimiento del papel de microambiente tumoral durante la progresión de NF1, las interacciones del tumor con el estroma que lo rodea aún no se entienden en su totalidad. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado el papel de vesículas entre 30 y 100 nanómetros secretadas por el tumor, denominadas exosomas, durante la progresión tumoral y la metástasis. En este proyecto, pretendemos ahondar por primera vez el papel de los exosomas tumorales secretadas en la progresión de la NF1 y la transformación hacia un fenotipo maligno. El análisis de expresión de datos de MPNST demuestra que existe un patrón pro-angiogenico reforzado en los TMVNP. Nuestros datos analizando las proteínas expresadas en exosomas de TMVNP por espectrometría de masas demuestran que existe una firma de proteínas comunes a los TMVNP, dentro de esta firma, endoglina, el factor de crecimiento de plaquetas beta (PDGF) y su co-receptores Neurophilina-1 y 2 (NRP-1, NRP-2) se mostraron como potenciales candidatos secretados por las células tumorales de TMVNP y potenciales dianas terapeuticas. En base a esto planteamos centrarnos en el análisis del papel de PDGF y NRP-1 en la progresión de NF1.

Proponemos un concepto muy novedoso, que los exosomas circulantes en pacientes de NF1 circulantes pueden ser utilizados para predecir la evolución de la enfermedad y desarrollar nuevas terapias para bloquear la progresión de la neurofibromatosis. Específicamente, hemos encontrado que los TMVNP sobreexpresan PDGF y NRP-1 y podrían ser usado como una nueva potencial terapia para bloquear la transformación maligna junto con otras estrategias que estamos desarrollando en el laboratorio. Postulamos que el incremento de la señalización PDGF, NRP-1/2 promueven la progresión de la enfermedad reforzando el fenotipo pro-angiogenico de los TMVNP a lo largo de la progresión. Por lo tanto, pretendemos desarrollar nuevos test predictivos de progresión mediante el uso de exosomas circulantes en pacientes de NF y el bloqueo de PDGFR y Neuropilinas como una nueva terapia para frenar la progresión de la neurofibromatosis.

Fundación Proyecto Neurofibromatosis. Convocatoria de ayudas a proyectos de investigacion de Neurofibromatosis

Título/Title: Análisis de Hsp90 como una nueva diana en neurofibromatosis
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Peinado Selgas, Héctor
Fecha Inicio/Starting Date: 01/06/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/05/2019
Presupuesto/Budget: 17.542,84 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Una de las mayores limitaciones en el tratamiento de la neurofibromatosis es la carencia de tratamientos efectivos que permitan controlar el crecimiento tumoral. Es necesario el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que ataquen específicamente a la célula tumoral e impidan su crecimiento. Una de las consecuencias de la progresión de los tumores NF1 es la aparición de tumores metastásicos denominados MPNSTs (tumores malignos de la vaina de mielina).

Actualmente no existe manera de predecir su aparición, ni existen tratamientos efectivos. En nuestro laboratorio hemos realizado un screening de fármacos para la determinación de nuevas drogas que puedan ser utilizadas como nuevos tratamientos anti-MPNSTs. En dicho screening hemos identificado cuatro vías importantes de supervivencia que incluyen las vías dependientes de Hsp90, proteasoma, PLK1 y HDACs. Asimismo, hemos determinado que Hsp90 es una proteína activamente secretada en vesículas extracelulares, por lo que podría favorecer la interacción del tumor con su microambiente. Debido a su papel intra- y extra-celular durante la progresión de MPNSTs Hsp90 podría ser un buen candidato a ser bloqueado durante la progresión de MPNSTs.

En este proyecto planteamos analizar el uso de PU-H71, un inhibidor de Hsp90, como nueva terapia para prevenir la progresión de MPNSTs. En este proyecto planteamos. 1) Analizar el uso del inhibidor de Hsp90 (PU-H71) como nueva terapia en modelos pre-clínicos de MPNSTs, 2) determinar relevancia de Hsp90 en la progresión tumoral de NF1 y su potencial secreción en exosomas tumorales y 3) determinar la expresión y actividad de Hsp90 en tumores NF1 durante la progresión. Esperamos que el uso de estos inhibidores pueda ser incorporados a la rutina clínica para el tratamiento de pacientes en el futuro y proponemos el uso de Hsp90 en exosomas circulantes como potencial marcador de respuesta a terapia.

Fundación Proyecto Neurofibromatosis. Convocatoria de ayudas a proyectos de investigacion de Neurofibromatosis

Título/Title: Combinación de terapias antiangiogenicas e inhibidores de MEK en neurofibromatosis
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Peinado Selgas, Héctor
Fecha Inicio/Starting Date: 01/06/2019
Fecha Fin/Ending Date: 31/05/2020
Presupuesto/Budget: 22.457,16 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Los objetivos del siguiente trabajo consisten el comprobar la idoneidad y efectividad de VEGFR1 como diana terapéutica contra MPNST. Postulamos que VEGFR1 puede ser una nueva diana en MPNST y está involucrado en su progresión.

Por ello analizaremos:

• La correlación entre la expresión VEGFR1y malignidad tumoral en modelos de MPNST.
• Análisis de inhibición de VEGFR1 como un nuevo abordaje terapéutico en MPNST

Sociedad Española de Oncología Médica. Convocatoria Becas SEOM

Título/Title: Validación de una firma de expresión con utilidad pronóstica en cáncer de próstata resistente a la castración en una cohorte multi-institucional de pacientes tratados con docetaxel.
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Olmos Hidalgo, David
Fecha Inicio/Starting Date: 01/12/2013
Fecha Fin/Ending Date: 30/12/2016
Presupuesto/Budget: 15.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

La biología del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) y su evolución clínica son muy heterogéneas, limitando nuestra capacidad para evaluar el pronóstico de estos pacientes. Dos grupos independientes han mostrado recientemente que el análsis de los perfiles de expresión génica en sangre periférica de los pacientes con CPRC tienen utilidad pronóstica.

Nuestra propuesta es un estudio prospectivo de cohortes tipo explicativo y multicéntrico con el objetivo principal de validar el panel de 9 genes creado por Olmos et al (Lancet Oncology 2012) en una serie de 220 pacientes con CPRC avanzado (M1) que van a recibir tratamiento con docetaxel. Otros objetivos (secundarios) incluyen la exploración de una segunda firma, la descrita por Ross et al (Lancet Oncology 2012), la relación de las firmas con la respuesta al tratamiento y la evolución de ambas firmas tras la exposición a tratamiento. La duración del estudio será de aproximadamente 24 meses, 12 de ellos para completar el reclutamiento y otros 12 meses para obervar los 104 eventos necesarios para observar un incremento de la tasa de riesgo (hazard ratio) de 2,0 en la supervivencia global de los pacientes que expresen la firma, con una error alfa del 0,05 y una potencia estadística del 80%.

Para la determinación de las firmas se obtendra sangre périferica de todos los pacientes en tubos PAXgene antes de comenzar docetaxel y tras completar tres ciclos. La expresión de los genes de la firma será analizada mediante PCR cuantitativa a tiempo real.

Fundación Pfizer. Premio Investigación Básica.

Título/Title: Las integrinas de los exosomas tumorales determinan el organotropismo metastásico
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Peinado Selgas, Héctor
Fecha Inicio/Starting Date: 17/11/2016
Fecha Fin/Ending Date: 16/11/2018
Presupuesto/Budget: 10.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Antecedentes: Uno de los procesos mas devastadores durante la progresión del cáncer es la metástasis, una vez se ha producido la metástasis, la supervivencia de los pacientes se reduce drásticamente. De hecho, se ha considerado que la metástasis es responsable de mas de un 90% de las muertes relacionadas con el cáncer. Por lo tanto es necesario determinar los mecanismos moleculares de la metástasis para el desarrollo de nuevas técnicas de detección temprana y la identificación de nuevas dianas moleculares. Hace más de un siglo, en 1889, Stephen Paget formuló la teoría del “seed and soil” (semilla y substrato) donde postulaba que el proceso metastático viene determinado por la existencia de micro-ambientes favorables en ciertos órganos (substratos) que permiten el crecimiento de células metastásicas (semillas). Esta hipótesis explicaba como ciertos cánceres metástatizan en órganos determinados, por ejemplo el de mama primordialmente a pulmón, cerebro y hueso, el cáncer de páncreas en hígado etc… Más recientemente, en 1928, esta teoría fue desafiada por James Ewing, quién sugirió que la metástasis ocurre únicamente debido a la diseminación de las células metastásicas por las rutas anatómicas y fuerzas mecánicas circulatorias. Hasta la actualidad estos dogmas han prevalecido tratando de explicar el comportamiento metastásico. Los estudios recientes por parte del Dr. Joan Massague han establecido que existe un patron de expresión génica que determina el organotroismo metastásico a ciertos organos.

Fundación Pfizer. Premios de Innovación para Jóvenes Investigadores.

Título/Title: La esteatohepatitis no alcohólica y el carcinoma hepatocelular son causados por la citoquina IL-17A asociada a la inflamación metabólica
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Teijeiro Garcia-Quijada, Ana I.
Fecha Inicio/Starting Date: 01/02/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/01/2019
Presupuesto/Budget: 10.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

El carcinoma hepatocelular es el tumor de hígado más agresivo y una de las principales causas de muerte por cáncer. Existen varios factores de riesgo asociados a este carcinoma, entre los que se encuentra la obesidad, aunque en la actualidad no se conocen los mecanismos moleculares por los que este factor puede dar lugar al desarrollo de HCC. Trabajando con diferentes modelos de ratón, que recapitulan la obesidad y los estadios presentes en el HCC humano, en este trabajo se ha identificado cómo el exceso de nutrientes estimula la expresión en el hígado de la proteína URI (del inglés Unconventional Prefolding RPB5 interactor), la cual actúa como el enlace entre los nutrientes y las señales inflamatorias.

El aumento en el hígado de la expresión de URI por un alto nivel de nutrientes produce el daño en el ADN de los hepatocitos. Este daño estimula la infiltración de los linfocitos Th17 que segregan la molécula proinflamatoria IL-17A, la cual desencadena inflamación sistémica y un dialogo entre el hígado y el tejido adiposo. La interleuquina IL-17A activa a los neutrofilos, que son reclutados en el tejido adiposo causando resistencia a la insulina y liberación de los ácidos grasos a la sangre. Los ácidos grasos entonces viajan al hígado, donde se acumulan como triglicéridos produciendo la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que es una enfermedad metabólica grave del hígado, antesala del carcinoma hepatocelular, y que actualmente no tiene tratamiento.

IL-17A es crucial en el desarrollo de NASH, ya que la administración de esta citoquina a ratones sanos produjo el desarrollo de esta enfermedad.

Además, la supresión farmacológica de la diferenciación de las células Th17, el uso de anticuerpos bloqueantes de la acción de IL-17A y la deleción del receptor de IL-17A en los neutrófilos permitió la prevención del desarrollo de NASH y HCC.

Finalmente, en este estudio también se analizaron muestras humanas derivadas de pacientes con obesidad, con infección por hepatitis B o C y con HCC. Al estudiar la presencia y los niveles de URI y de IL-17A se determinó que estaban correlacionados con el estadio de estas patologías, lo que sugiere que tanto URI como IL-17A podrían influenciar el desarrollo de HCC en pacientes con NASH o con hepatitis, que tienen un alto riesgo de padecer este tipo de cáncer.

Fundación Leucemia y Linfoma. BECA “MARCOS FERNÁNDEZ”

Título/Title: Functional characterization of RagC mutations in Follicular Lymphoma pathogenesis
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Ortega Molina, Ana
Fecha Inicio/Starting Date: 13/03/2017
Fecha Fin/Ending Date: 13/03/2018
Presupuesto/Budget: 12.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Follicular lymphoma (FL) is the second most frequent subtype of nodal lymphoid malignancy in Western Europe. The annual incidence of this disease has rapidly increased during recent decades rising from 2–3/100 000 during the 1950s to 5–7/100000 recently. FL is triggered by the translocation t(14;18) that activates the anti-apoptotic BCL2 oncogene and despite recent therapeutic advances it remains mostly incurable.

Latest genome sequencing studies have catalogued many recurrent mutations/chromosome alterations affecting epigenetic regulators and signalling pathways that include JAK-STAT, NOTCH and NF-κB. More recently, mutations in components of the mTOR pathway uniquely enriched in FL patients have been observed. Specifically, recurrent mutations targeting the nucleotide-binding domain of the RagC GTPase were exclusively found on FL patients. RagC belongs to the Rag family of GTPases, which form a super-complex with the v-ATPase, Ragulator, and SLC38A9 on the lysosomal surface, promoting nutrient-mediated activation of the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1). Importantly, the mutations found in RagC are missense and activate RagC activity towards mTORC1. Recently, our lab has generated knock-in mouse strains harbouring patient-derived RagC mutations.

Crossing these mouse strains with previously established (VavP-Bcl2) models of FL will allow me to investigate the role of these mutations in tumour development and progression. The comprehensive characterization of missense mutations affecting RagC GTPase in the context of FL, opens an opportunity not only to understand the biology of the molecular interactions upstream of mTORC1, but also to study a molecular mediator and potential therapeutic targets of an incurable malignancy.

Fundación Madri+d. Noche Europea de los investigadores e investigadoras de Madrid.

Título/Title: Noche de los investigadores 2018-2019
Ref.: MadridERN 2018-2019
Investigador Principal/Principal Investigator: Soengas González, Maria Soledad
Fecha Inicio/Starting Date: 01/09/2018
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2019
Presupuesto/Budget: 4.500,00 €
Comentarios/Comments: Este proyecto está financiado por una acción Marie Skłodowska-Curie dentro del Programa Horizonte 2020 de investigación e innovación de la UE bajo el acuerdo de subvención número 818.528.

Resumen/Summary

CONOCE A LOS CIENTÍFICOS, ¡SÉ UN CIENTÍFICO! (Meet the scientist, be a scientist!)

A group of international CNIO students and postdoctoral fellows will design and perform three different activities to target specifically young students, attracting them towards a scientific career, and to highlight the concepts of international mobility and the global nature of science.

Fundación Ramón Areces. XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Título/Title: Reactive astrocytes as a therapeutic target in brain metastasis
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Valiente Cortés, Manuel
Fecha Inicio/Starting Date: 03/04/2019
Fecha Fin/Ending Date: 02/04/2022
Presupuesto/Budget: 129.600,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Fundación Ramón Areces. XIX Concurso Nacional para la adjudicación de Ayudas a la Investigación en Ciencias de la Vida y de la Materia

Título/Title: Developing a targeted therapy to promote melanoma immune-recognition and suppress metastasis
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Peinado Selgas, Héctor
Fecha Inicio/Starting Date: 03/04/2019
Fecha Fin/Ending Date: 02/04/2022
Presupuesto/Budget: 129.600,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Fundación Ramón Areces-CNIO-Weizmann Institute of Science

Título/Title: Heterogeneity in melanoma metastasis and resistance to immune checkpoint blockade
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Soengas González, María S.
Fecha Inicio/Starting Date: 03/04/2019
Fecha Fin/Ending Date: 02/04/2022
Presupuesto/Budget: 3.200.000,00 €
Comentarios/Comments: Presupuesto total del proyecto. Coordinador: CNIO. Proyecto cofinanciado entre la Fundación Ramón Areces, el CNIO y el Weizmann Institute of Science

Resumen/Summary

This collaborative study stems from a novel in vivo approach that the Samuels lab established, where they demonstrated that high intratumoral heterogeneity (ITH), but not mutational load, correlates with immune-mediated tumor rejection (Wolf et al., In Revision, Nature Medicine). Interestingly, these results are supported by analyses of overall survival and response to checkpoint blockade in human patients. In turn, the Soengas group has generated new “MetAlert” mouse models for whole-body imaging of neolymphangiogenesis and melanoma progression (Olmeda et al. Nature 2017)37. Combining these mice with functional analyses of the melanoma secretome, and validation in clinical biopsies, they identified the growth factor MIDKINE (MDK) as a pro-metastatic driver acting in a systemic manner at distal sites37. The Soengas group has now identified new roles of MDK in the resistance to checkpoint inhibition. Here, the Samuels-Soengas team will pursue three Main Aims: (1) Validate the differential potential of single cell clones vs heterogeneous cell populations from the Samuels model on the ability to initiate/drive metastatic niches in the “MetAlert” models of Soengas. (2) Perform a functional characterization of candidate genes from the Samuels heterogeneity model on the activation of immune-suppressive lymphovascular niches. (3) Define the interplay between the MDK-associated gene signature of Soengas, and the predictive gene-set of Samuels.

We expect to contribute to the melanoma field both on the basic and translational levels: (i) addressing the contribution of heterogeneity as a risk factor for metastasis, (ii) validating gene signatures as biomarkers in the response to immune-based therapies (hence with the potential of generating clinically-relevant intellectual property).

Beca Carmen Delgado/Miguel Pérez-Mateo de AESPANC-ACANPAN

Título/Title: Desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas contra el estroma del cáncer de páncreas
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Guerra González, María carmen
Fecha Inicio/Starting Date: 26/11/2018
Fecha Fin/Ending Date: 25/11/2020
Presupuesto/Budget: 40.000,00 €
Comentarios/Comments: Asociación Española de Pancreatología (AESPANC) y la Asociación Cáncer de Páncreas (ACANPAN)

Resumen/Summary

El objetivo de este proyecto es profundizar en el estudio del gen Saa3 como diana terapéutica del estroma. Como se indica en la introducción, el estroma puede ser fundamental para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.

Recientemente hemos descrito que el eje Saa3/Mpp6 (SAA1/MPP6 en humanos) es responsable de las propiedades protumorales de CAFs de PDAC. Por otro lado, desconocemos si la sobreexpresión de Saa3 en TAMs es también protumorigénica. Proponemos estudiar el posible papel terapéutico de la eliminación de Saa3 en ratones portadores de PDAC, específicamente en CAFs, en TAMs o de forma sistémica. Para ello generaremos un modelo de ratón Saa3 knockout condicional. Finalmente, validaremos nuestros resultados en organoides de células tumorales derivados de PDAC de pacientes.

Beca Carmen Delgado/Miguel Pérez-Mateo de AESPANC-ACANPAN

Título/Title: Marcadores microbianos para el diagnóstico del adenocarcinoma ductal de páncreas
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Malats Riera, Núria
Fecha Inicio/Starting Date: 26/11/2018
Fecha Fin/Ending Date: 25/11/2020
Presupuesto/Budget: 40.000,00 €
Comentarios/Comments: Asociación Española de Pancreatología (AESPANC) y la Asociación Cáncer de Páncreas (ACANPAN)

Resumen/Summary

Estudios recientes sugieren que algunos patógenos de la microbiota oral y del tracto digestivo están involucrados en el desarrollo del adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP). Resultados preliminares identifican una firma microbiana en heces con un potencial discriminatorio importante (AUC>0.8) lo que apunta a que estos patógenos podrían tener un papel en el diagnóstico precoz del ADP.

El objetivo de este estudio es evaluar la capacidad diagnóstica de una firma microbiana en suero constituida por tres patógenos relevantes desde el punto de vista etiológico (Helicobacter pylori, Hp; Porphyromonas gingivalis, Pg; y Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Aa), en combinación con el marcador tumoral CA19-9, para el diagnóstico del ADP.

XIII Premios a la Investigación L’ORÉAL-UNESCO FOR WOMEN IN SCIENCE 2018

Título/Title: Estudio de la implicación de ruta de señalización de mTORC1 en la patología del Linfoma Folicular y autoinmunidad.
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Ortega Molina, Ana
Fecha Inicio/Starting Date: 01/01/2019
Fecha Fin/Ending Date: 31/12/2019
Presupuesto/Budget: 15.000,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

El Linfoma folicular (LF) es el segundo tipo de linfoma nodal maligno más frecuente en Europa Occidental. El LF se desencadena por una translocación genética que induce la sobreexpresión de la proteína anti-apoptótica Bcl2 además de otras mutaciones y, a pesar de los últimos avances terapéuticos, este tipo de cáncer permanece incurable. Los últimos estudios de secuenciación en pacientes con linfoma folicular han descrito cómo algunos de los componentes de la ruta de señalización mTORC1 muestran alteraciones genéticas (RRAGC, ATP6V1B2, ATP6AP1 y SESN1) modificando su función. Estas alteraciones inducen la activación de manera incontrolada de esta ruta de señalización. Entender por qué estas mutaciones ocurren específicamente en FL es esencial para conocer las potenciales debilidades de estas células, que podrían traducirse en mejores oportunidades terapéuticas. Resultados preliminares obtenidos en mi laboratorio dirigido por el Dr. Alejo Efeyan, avalan el papel oncogénico de la GTPasa RagC en la patogénesis del linfoma folicular. Nuestros modelos de ratón generados utilizando la tecnología “Crispr”, sugieren que esta mutación altera la biología del centro germinal, favoreciendo la proliferación de estas células y acelera la aparición de estos linfomas. Otro fenotipo observado en los ratones RagC-mut es un aumento en la producción de células plasmáticas en respuesta a un antígeno, lo que podría derivar en el desarrollo de autoinmunidad. Gracias a la caracterización de la expresión génica de los linfomas portadores de las mutaciones en RagC, hemos determinado que presentan un aumento en la síntesis de nucleótidos, creando una vulnerabilidad metabólica que podría ser atacada con inhibidores de esta ruta celular. Basados en estos datos preliminares, este proyecto pretende: (1) comprender de una manera más exhaustiva qué papel juega la ruta de activación por nutrientes de mTORC1 en la biología y desarrollo de las células B y autoinmunidad y (2) probar el uso de inhibidores de la síntesis de nucleótidos como estrategia terapéutica para los linfomas foliculares que presenten mutaciones en RRAGC.

Ayuda ASEICA-SEOM

Título/Title: Análisis de la secreción de neoantígenos en exosomas tumorales de pacientes con cáncer microcítico de pulmón metastásico obtenidos de sangre periférica.
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Peinado Selgas, Héctor
Fecha Inicio/Starting Date: 01/03/2019
Fecha Fin/Ending Date: 28/02/2021
Presupuesto/Budget: 7.500,00 €
Comentarios/Comments:

Resumen/Summary

Los pacientes diagnosticados de carcinoma microcítico de pulmón metastástico (CMPm) fallecen habitualmente a los pocos meses de ser diagnosticados, sus opciones terapéuticas son limitadas y se basan en el uso de quimioterapia citotóxica que no ha habido novedades en los últimos 20 años.

El tratamiento con inmunoterapia está transformando el pronóstico de los pacientes con cáncer, especialmente en cáncer de pulmón. La inmunoterapia basada en anticuerpos inhibidores del punto de control inmunológico (ICI) dirigidos contra PD1/PD-L1 o CTLA-4 está siendo evaluada en pacientes con CMPm. En ensayos clínicos precoces, se han comunicado respuestas profundas y duraderas asociadas a una supervivencia extraordinariamente prolongada en algunos pacientes. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no se benefician del tratamiento con inmunoterapia, son fármacos caros y, en algunos casos, presentan toxicidades relevantes, por lo que es fundamental desarrollar nueva tecnología que pueda utilizarse como biomarcador de eficacia a la inmunoterapia.

La presencia de vesículas extracelulares secretadas por el tumor son el futuro de la biopsia líquida, y nos permite tener una información en tiempo real de lo que sucede en la célula tumoral. El uso de exosomas tumorales para predecir respuesta a tratamiento está siendo evaluado a nivel clínico y preclínico.

Para esta beca, proponemos utilizar los exosomas circulantes en el plasma como biomarcadores surrogados de la presencia de neoantígenos tumorales y el estado inmunológico de pacientes diagnosticados de CMPm. En último término, la información derivada de estos análisis podría ser utilizada para determinar qué pacientes son los mejores candidatos para beneficiarse del tratamiento con inmunoterapia.

Asociación Española de Gastroenterología. Becas de investigación del tracto digestivo

Título/Title: Evaluación del valor pronóstico de diabetes mellitus tipo II (DM2) en pacientes con cáncer de páncreas
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Molina Montes, María Esther
Fecha Inicio/Starting Date: 28/03/2017
Fecha Fin/Ending Date: 27/03/2018
Presupuesto/Budget: 6.000,00 €
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Resumen/Summary

La diabetes mellitus tipo II (DM2) es un factor de riesgo establecido para desarrollar adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC). Los resultados de estudios previos que han evaluado el impacto que tiene la DM2 sobre el pronóstico de PDAC son incongruentes. Tampoco se han explorado suficientemente aspectos relativos al efecto pronóstico que ejerce la DM2 según el tiempo transcurrido desde su diagnóstico, o según el tipo de tratamiento antidiabético usado.

Objetivo: Evaluar el valor pronóstico de la DM2 en pacientes con PDAC, a partir de 700 casos registrados en el estudio PanGen con información clínica completa.

Metodología: Estudio de cohortes prospectivo. La población de estudio (700 casos de PDAC) procede del estudio PanGen.

El diagnóstico de DM2 se basará en la información autoreportada por los casos (DM2: si/no, consumo de medicación antidiabética y tiempo desde el diagnóstico de DM2). Para la validación diagnóstica y para analizar la asociación entre glucemia y supervivencia de PDAC se determinarán niveles de HbA1c (no disponible en PanGen) en muestras biológicas. El estudio PanGen dispone de información exhaustiva sobre características clínicas y anatomo-patológicas de los tumores. Se dispone también de información sobre niveles de glucosa en el momento del diagnóstico.

Las diferencias en la función de supervivencia se estimarán mediante el método de Kaplan-Meier (test log-rank). Se aplicarán modelos de regresión de Cox multivariantes para estimar HRs de mortalidad tras diagnóstico de PDAC según presencia de DM2 y variables asociadas. Asimismo, se evaluarán Hazard Ratios en relación con niveles de HbA1c y glucosa.

Asociación Española de Gastroenterología. Beca Grupo de trabajo TAMARITE-AESPANC-ACANPAN

Título/Title: Radiomics en cáncer de páncreas para una medicina estratificada y de precisión: un estudio piloto
Ref.: –
Investigador Principal/Principal Investigator: Molina Montes, María Esther
Fecha Inicio/Starting Date: 19/03/2019
Fecha Fin/Ending Date: 18/03/2020
Presupuesto/Budget: 10.000,00 €
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Resumen/Summary

El adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) presenta heterogeneidad genómica y fenotípica, lo que a su vez puede determinar que existan subfenotipos de ADP con diferencias etiológicas y de pronóstico. Las pruebas de imagen, una vez procesadas, proporcionan información sobre la heterogeneidad espacial del tumor.

Objetivo: Identificar subfenotipos de ADP en base a pruebas de imagen (TAC) y asociarlos con las características clínicas, antomo-patológicas y moleculares del tumor, así como con diferentes desenlaces clínicos (mortalidad, metástasis y progresión).

Metodología: Estudio piloto radiómico multicéntrico, con recogida retrospectiva de imágenes de TAC, de 80 casos de ADP incluidos en el estudio PanGenEU, en los hospitales Vall d´Hebron, Barcelona, y Ramón y Cajal, Madrid. Se recogerán imágenes de TAC en el momento del diagnóstico del ADP y se procesarán empleando protocolos estandarizados y metodología de reconocimiento de imagen. La información clínica y patológica de los tumores fue recogida de manera estandarizada mediante revisión de la historia clínica. La información molecular se está generando en el marco de otros proyectos. El estudio dispone también de información sobre factores de riesgo de ADP. Los subfenotipos de ADP se identificarán mediante métodos de clasificación no-supervisados con las variables radiómicas. Para la caracterización de los subfenotipos se aplicará análisis de correlación de Pearson con variables radiómicas y clínicas/patológicas/moleculares. Para identificar variables asociadas a los subfenotipos se aplicarán también modelos de regresión Lasso/Elastic net. La asociación entre los subfenotipos de ADP con los diferentes desenlaces clínicos se evaluará mediante modelos de regresión de Cox ajustados por variables de pronóstico.