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Publicaciones CNIO

Nature

Una mutación inactivante de la quinasa Braf induce el adenocarcinoma de pulmón

Madrid, 2 de agosto, 2017

Mutantes inactivos de la quinasa Braf pueden iniciar el desarrollo del adenocarcinoma de pulmón en ratones

La co-expresión de Kras activado favorece la iniciación y progresión del tumor y Braf es necesario para mantener la tumorogénesis

El evento oncogénico que marca el inicio de casi la mitad de los adenocarcinomas de pulmón en humanos es aún desconocido, hecho que complica el desarrollo de terapias selectivas. Pero estos tumores contienen una serie de alteraciones que carecen de función oncogénica obvia, incluidas mutaciones inactivantes en BRAF. Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha demostrado que la expresión de una isoforma inactiva de una quinasa Braf endógena (D631A) en ratones (que corresponde a la mutación BRAF (D594A) humana) desencadena la aparición de adenocarcinoma de pulmón in vivo, lo que indica que las mutaciones inactivantes en BRAF son eventos iniciadores en la oncogénesis pulmonar. El estudio, publicado en Nature, indica que la intensidad de la señal de la vía MAPK es clave no sólo en el desarrollo del tumor sino también al dictar la naturaleza de la célula que origina el cáncer y, por último, el fenotipo tumoral.

La cascada de señalización RAS-MAPK es un nódulo central en la transmisión de señales desde los receptores de membrana hasta el núcleo. Esta vía se activa de forma aberrante en buena parte de los cánceres humanos. Además, existen muchas evidencias de que una señal RAS-MAPK elevada provoca toxicidad celular que podría servir como una barrera natural frente a la progresión del cáncer en los primeros estadios de la tumorogénesis. Estos hallazgos sugieren que hay umbrales concretos de actividad de RAS-MAPK necesarios tanto para la homeostasis como para la transformación maligna de las células pero no existen datos genéticos convincentes al respecto.

Recientemente se ha descubierto que en el adenocarcinoma de pulmón predominan mutaciones inactivantes en BRAF –componente de la vía RAS-MAPK– frente a la sustitución activante V600E, la forma oncogénica mayoritaria en otros tumores, como el melanoma. Sin embargo, la contribución de estos mutantes inactivos de BRAF a la progresión del cáncer del pulmón no está clara.

Utilizando bases de datos de acceso público, los investigadores han identificado la presencia de mutaciones inactivantes de BRAF en un subgrupo de tumores humanos de pulmón portadores del oncogén KRAS. Posteriormente, mediante el empleo de modelos de ratón, los investigadores han replicado estas observaciones demostrando que la co-expresión de Kras oncogénico y Braf inactivo favorece notablemente el inicio del adenocarcinoma de pulmón. Asimismo, su combinación  acelera la progresión tumoral cuando la mutación inactivante de Braf se induce genéticamente en tumores avanzados. Sorprendentemente, en este mismo estudio se ha demostrado que, de forma individual, las mutaciones inactivantes de Braf son también eventos oncogénicos que inducen la aparición de adenocarcinoma pulmonar.  

El trabajo proporciona la primera evidencia genética que demuestra que las mutaciones inactivantes de la quinasa Braf inducen el desarrollo del adenocarcinoma de pulmón. Más aún, los resultados sugieren que los pacientes con adenocarcinoma de pulmón con mutaciones que reducen o eliminan la actividad de BRAF podrían beneficiarse de terapias basadas en inhibidores selectivos de CRAF.

Este trabajo ha sido financiado por el Consejo Europeo de Investigación (ERC-AG/250297-RAS AHEAD), el Programa Marco de la Unión Europea (HEALTH-F2-2010-259770/LUNGTARGET and HEALTH-2010-260791/EUROCANPLATFORM), el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2011-30173 and SAF2014-59864-R), AXA Research Fund, National Institutes of Health (P01 CA129243; R35 CA210085), la Fundación Commonwealth para la Investigación del Cáncer, el Centro de Terapias Experimentales del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (SU2C-AACR-DT17-15), el  Ministerio de Educación y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).

Artículo de referencia:

A Braf kinase-inactive mutant induces lung adenocarcinoma. Patricia Nieto, Chiara Ambrogio, Laura Esteban-Burgos, Gonzalo Gómez-López, María Teresa Blasco, Zhan Yao, Richard Marais, Neal Rosen, Roberto Chiarle, David G. Pisano, Mariano Barbacid & David Santamaría. (Nature 2017). DOI: 10.1038/nature23297

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