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Publicaciones CNIO, Año 2013

Cell

Un artículo en 'Cell' revela una causa de la resistencia a quimioterapia en cánceres de mama y ovario

Madrid, 18 de junio, 2013

Investigadores del CNIO participan en un trabajo internacional que describe las bases moleculares de las resistencias a un nuevo agente quimioterápico en cánceres de mama y ovario familiares

La investigación alerta sobre la necesidad de incorporar nuevos marcadores en los tests diagnósticos para estos pacientes, lo que permitiría cribar los tratamientos más adecuados

Se estima que entre un 5% y un 10% de los cánceres de mama y ovario son familiares, es decir, se deben a mutaciones heredadas de los progenitores en genes como BRCA1 o BRCA2. En las pacientes con estas mutaciones, los inhibidores de PARP, que se encuentran en fase clínica, han mostrado resultados esperanzadores, lo que les convierte en una nueva vía de tratamiento personalizado y alternativo a la terapia estándar. No obstante, los últimos estudios indican que una fracción de las pacientes generan resistencias al fármaco y, por consiguiente, dejan de responder al nuevo tratamiento.

Un trabajo en el  que ha  participado el  equipo del  investigador  Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), junto a investigadores del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, describe las causas que explican por qué tumores con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 dejan de responder a las drogas inhibidoras de PARP.

“Los inhibidores de PARP son tóxicos solo en tumores que tienen fallos en los mecanismos de reparación del ADN, como los que tienen mutaciones en BRCA1/2”, aclara María Nieto-Soler, investigadora del equipo de Fernández-Capetillo.

Según los investigadores, el problema surge cuando los tumores, además de tener mutaciones en BRCA1 o BRCA2, presentan también mutaciones secundarias en otras proteínas, como 53BP1 o PTIP, cuya función es la de limitar la reparación del ADN. En estos casos, las mutaciones se compensan entre si, las células tumorales recuperan la capacidad de reparar su ADN y la droga deja de ser efectiva.

Fernández-Capetillo explica: “Este es uno de los primeros trabajos en los que se demuestra que mutaciones secundarias pueden volver insensibles a los tumores frente a tratamientos específicos como son, en este caso, los inhibidores de PARP”.

NUEVOS TESTS DIAGNÓSTICOS CON MUTACIONES SECUNDARIAS

Cuando los investigadores compararon los tratamientos entre sí, observaron que el tratamiento estándar con cisplatino era más eficiente que la terapia personalizada en aquellos tumores con mutaciones en BRCA1 o BRCA2, y que también presentaban mutaciones en 53BP1 o PTIP.

“Estos datos indican que solo las pacientes con mutaciones en BRCA1 o BRCA2, pero no en los genes secundarios que hemos descrito, serían candidatas a una terapia personalizada efectiva con los inhibidores de PARP”, explica Fernández-Capetillo, y concluye: “Nuestros resultados sugieren que habría que evaluar los genes 53BP1 y PTIP en las pacientes con cáncer de mama u ovario familiar con deficiencias en los genes BRCA antes de decidir su tratamiento”.

En este contexto, los investigadores pretenden alertar a los profesionales de la medicina personalizada respecto a que, además de la búsqueda de marcadores de sensibilidad a nuevos fármacos, el reto engloba también la búsqueda de marcadores secundarios que confieren resistencias. El objetivo sería lograr una mejora sustancial en los tratamientos.


Célula tumoral con acumulaciones focales de la proteína 53BP1 en las zonas de daño al ADN (focos amarillos). Mutaciones en 53BP1 en algunos pacientes favorecen la reparación del material genético y la aparición de resistencias a los nuevos tratamientos. /CNIO

Artículo de referencia:

53BP1 mediates productive and mutagenic DNA repair through distinct phosphoprotein interactions. Callen E, Di Virgilio M, Kruhlak MJ, Nieto- Soler M, Wong N, Chen HT, Faryabi RB, Polato F, Santos M, Starnes LM, Wesemann DR, Lee JE, Tubbs A, Sleckman BP, Daniel JA, Ge K, Alt FW, Fernandez-Capetillo O, Nussenzweig MC, Nussenzweig A. Cell (2013). doi: 10.1016/j.cell.2013.05.023

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