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Publicaciones CNIO, Año 2014

Blood

Investigadores del CNIO relacionan dos oncogenes con la agresividad y frecuencia de leucemias en ratones

Madrid, 10 de octubre, 2014

El uso de inhibidores combinados dirigidos a los oncogenes Cdk4 y Cdk6 es más efectivo que su inhibición individual

Los resultados pueden ayudar a mejorar este grupo de fármacos, que ya están siendo utilizados con éxito en ensayos clínicos en el tratamiento del cáncer de mama

El crecimiento de los tumores está dirigido por un grupo de proteínas que regula específicamente la división de las células tumorales. Dos de estas proteínas son Cdk4 y Cdk6, sobre las que existen inhibidores en ensayos clínicos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, como el de mama, pulmón o leucemias. El Grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), dirigido por Marcos Malumbres, ha descubierto el mecanismo molecular por el que ambas proteínas cooperan en el desarrollo de los tumores, además de demostrar en ratones que la inhibición simultánea de ambas moléculas es más efectiva que su inhibición por separado. El estudio lo publica esta semana la revista Blood.

“Los inhibidores de Cdk4/6 para el tratamiento de diversos tipos de cáncer no distinguen entre las dos moléculas y hasta ahora no se había clarificado el beneficio de bloquearlas a la vez”, explica Malumbres.

Con el objetivo de avanzar en la materia, el equipo de Malumbres generó ratones modificados genéticamente que contenían versiones activadas de Cdk4, de Cdk6, o de ambas proteínas a la vez. El estudio, realizado en colaboración con la Universidad Médica de Viena, revela que la activación simultánea de las proteínas conduce a la formación de tumores más agresivos y, particularmente, a un aumento en la incidencia de leucemias.

“Hasta ahora pensábamos que estas moléculas actuaban de manera independiente; sin embargo, estas observaciones sugieren que los inhibidores combinados pueden ser más efectivos en el tratamiento de diversos tumores”, relata Malumbres.

Los investigadores describen también el origen de la fortaleza de ambos oncogenes cuando están activados simultáneamente: en condiciones normales su actividad está limitada por proteínas de la familia p16INK4A; cuando Cdk4 y Cdk6 se encuentran en cantidades elevadas en las células, las proteínas p16INK4A no pueden ejercer de muro de contención y los tumores se desarrollan y crecen de forma incontrolada.

En 2013, la Agencia de Medicamentos y Alimentos (FDA) de EE.UU. calificó los inhibidores de Cdk4 y Cdk6 como “terapia destacada”, al comprobarse que duplicaban la supervivencia de pacientes con cáncer de mama. Actualmente varias empresas farmacéuticas están interesadas en este grupo de inhibidores, cuya eficacia se está evaluando ya en otros tipos de tumores, como pulmón y melanoma.

“El éxito clínico de estos compuestos depende de la correcta selección de pacientes. Nuestros resultados pueden ayudar a explicar la base molecular del efecto de estos inhibidores y a mejorar las estrategias terapéuticas que se desarrollen en el futuro”, indica Malumbres.

La investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Fundación Ramón Areces, la Comunidad de Madrid y la Unión Europea.

Artículo de referencia:

Cdk4 and Cdk6 cooperate in counteracting the INK4 family of inhibitors during murine leukemogenesis. Rodríguez-Díez E, Quereda V, Bellutti F, Prchal-Murphy M, Partida D, Eguren M, Gómez de Cedrón M, Dubus P, Cañamero M, Martínez D, Sexl V, Malumbres M. Blood (2014). doi: 10.1182/blood-2014-02-555292

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