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Publicaciones CNIO, Año 2016

Nature Communications

Ratones con telómeros hiperlargos sin alterar los genes

Madrid, 2 de junio, 2016

Científicos del CNIO crean ratones con telómeros más largos de lo normal, menos signos de envejecimiento molecular y una menor incidencia de cáncer

Prescindir de la manipulación genética para alargar los telómeros ofrece una nueva manera de retrasar el envejecimiento sin alterar los genes

Los telómeros hiperlargos no provocaron efectos deletéreos a largo plazo en los ratones


Imagen del ojo que muestra en verde las células con telómeros hiperlargos y en rojo los telómeros. / CNIO

El Grupo de Telómeros y Telomerasa del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con la Unidad de Ratones Transgénicos del mismo Centro, ha logrado crear en el laboratorio ratones con telómeros hiperlargos y con un menor envejecimiento molecular, evitando el uso de la que hasta ahora era la vía habitual: la introducción de genes. Esta nueva técnica basada en cambios epigenéticos, descrita hoy en las páginas de Nature Communications, evita la manipulación de genes para retrasar el envejecimiento molecular. El estudio también subraya la importancia de esta nueva estrategia para generar células madre embrionarias y células iPS con telómeros muy largos para su uso en medicina regenerativa.

Los telómeros (estructuras protectoras situadas en los extremos de los cromosomas) son esenciales para la estabilidad de nuestro material genético y para mantener el estado juvenil de nuestra células y de nuestro organismo. Sin embargo, los telómeros se van acortando a medida que envejecemos. Llegado un punto crítico de acortamiento, las células entran en senescencia o mueren. Ésta es una de las causas moleculares del envejecimiento celular y de la aparición de enfermedades asociadas a la vejez. 

Por el contrario, cuando los telómeros tienen una longitud extra –cosa que logró por primera vez el grupo del CNIO dirigido por Maria A. Blasco usando la expresión del gen de la telomerasa– ejercen un papel protector frente al envejecimiento y las enfermedades asociadas a él, prolongando significativamente la vida de los ratones.

LA EXPANSIÓN IN VITRO DE CÉLULAS PLURIPOTENTES ALARGA LOS TELÓMEROS

Tenemos que remontarnos al año 2009, cuando en un trabajo publicado por el Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO en la revista Cell Stem Cell se describía que el cultivo in vitro de células iPS causaba el alargamiento progresivo de los telómeros, hasta generar lo que las autoras llamaron “telómeros hiperlargos”.  Poco después, en 2011, Elisa Varela (también firmante de este último paper) y sus colegas del CNIO publicaron en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) que este fenómeno también ocurría de forma espontánea en las células madre embrionarias cuando se cultivaban in vitro.  

“La expansión in vitro de las células madre embrionarias resulta en el alargamiento de los telómeros hasta el doble de la longitud normal en las células del embrión”, explican las autoras. Una elongación que ocurre gracias a mecanismos activos naturales y sin que se produzcan alteraciones en el gen de la telomerasa.

Pero, ¿serían estas células capaces de dar lugar a un ratón con telómeros mucho más largos de lo normal y que envejeciera más lentamente? En el trabajo que se publica hoy en Nature Communications, Blasco, Varela y sus colegas demuestran que sí. 

MENOS DAÑOS EN EL ADN Y MENOS TUMORES

Las células con telómeros hiperlargos de estos ratones parecen ser  perfectamente funcionales. Al analizar los tejidos en diferentes momentos (0, 1, 6 y 12 meses de vida), estas células mantenían el gradiente extra de longitud (decrecían con el tiempo pero a un ritmo normal), presentaban menor acumulación de daños en el ADN y tenían mayor capacidad para la reparación de heridas en la piel. Además, los animales tenían una menor incidencia de aparición de tumores –tanto esporádicos como inducidos–que los ratones normales.

Estos resultados demuestran que las células madre pluripotentes portadoras de telómeros hiperlargos pueden dar lugar a organismos con telómeros más largos que se mantienen juveniles a nivel molecular durante más tiempo. Según las autoras, se trata de “una prueba de concepto de que es posible generar tejidos adultos con telómeros más largos de lo normal en ausencia de modificaciones genéticas”. 

“Nuestro trabajo también demuestra que es posible generar iPS con telómeros más largos –explica Blasco– que resultarían en células diferenciadas con telómeros a su vez más largos y que estarían, por tanto, más protegidas del daño”. Esto podría ser una ventaja en el campo de la medicina regenerativa, donde se está estudiando cómo usar células iPS para generar tipos celulares adultos para terapias celulares.

El siguiente paso en el que ya trabaja el Grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO será “generar una nueva especie de ratón que tenga los telómeros de todas sus células el doble de largos de lo normal”, explican Blasco y Varela. “De este modo, podremos analizar algunas de las grandes preguntas que aún están sin contestar: ¿Viviría más una especie de ratón que tuviera los telómeros el doble de largos? ¿Es éste el mecanismo que ha usado la naturaleza para determinar longevidades muy diferentes en especies genéticamente muy similares? ¿Tendría esta nueva especie más o menos cáncer? 

Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad español, el Consejo Europeo de Investigación  (ERC, por sus siglas en inglés), la Comunidad de Madrid, la AXA Research Fund y al Fundación Botín y el Banco Santander a través de Santander Universidades.


Los autores del trabajo, de izquierda a derecha: Miguel A. Muñoz-Lorente, Maria A. Blasco, Sagrario Ortega, Elisa Varela, Agueda M. Tejera. / CNIO

Artículo de referencia:

Generation of mice with longer and better preserved telomeres in the absence of genetic manipulations. Elisa Varela, Miguel A. Muñoz-Lorente, Agueda M. Tejera, Sagrario Ortega, Maria A. Blasco. Nature Communications (2016). DOI: 10.1038/ncomms11739 

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