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Publicaciones CNIO, Año 2014

Senescencia: el doble filo de un proceso mal bautizado

Nature Reviews

Manuel Serrano propone una nueva visión sobre un proceso asociado erróneamente con el envejecimento

Madrid, 11 de julio, 2014

Para la Real Academia Española, senescente es quien "empieza a envejecer". Pero los resultados en los laboratorios de biología llevan la contraria a la RAE: la senescencia no solo no es sinónimo de envejecimiento, sino que ni siquiera es intrínsecamente negativa para el organismo. La senescencia celular es un proceso fisiológico tan mal bautizado que quienes la investigan piensan incluso en buscarle otro nombre. Es el caso de Manuel Serrano, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), uno de los principales expertos a escala mundial en senescencia, que publica ahora una puesta al día sobre la cuestión. Sin llegar a rebautizar la senescencia, en este Nature Reviews se promueve un cambio de paradigma: la senescencia es ante todo "un mecanismo para eliminar células que no se desean", que culmina con la remodelación de los tejidos. Y puede ser un arma de doble filo para el organismo.

Hace más de cinco décadas Leonard Hayflick y Paul Moorhead descubrieron que las células humanas sanas en cultivo dejan de proliferar después de un cierto número de divisiones. Llamaron a este fenómeno senescencia celular y postularon que podría ser la causa del envejecimiento del organismo. Pero la investigación posterior, liderada en gran medida por Serrano y su grupo –en la revisión que ahora se publica es coautor Daniel Muñoz-Espín–, ha demostrado que esa observación pionera contaba solo parte de la historia.

Hoy se sabe que la relación entre senescencia y envejecimiento se paerece a la de bomberos e incendios: aunque en un fuego haya muchos bomberos, ellos no son la causa del problema sino, precisamente, un intento de solucionarlo. De forma similar, Serrano y Muñoz-Espín proponen que la senescencia se activa cuando hay un daño en la célula, para evitar que se extienda e incluso para reparar el tejido. Lo que ocurre en los organismos envejecidos es que el proceso se queda a medias, con gran cantidad de células senescentes en los tejidos.

Los autores hablan de una secuencia de sucesos: "Senescencia-limpieza-regeneración". "Los descubrimientos recientes están redefiniendo nuestra visión de la senescencia celular", escriben. Para lograr su objetivo, "las células senescentes inhiben su propia proliferación, inducen su propia eliminación atrayendo células del sistema inmune y finalmente promueven la regeneración del tejido". Sin embargo en tejidos envejecidos o en determinadas enfermedades "esta secuencia no llega a completarse, y las células senescentes se acaban acumulando".

Por ello "en el envejecimiento la senescencia puede convertirse en parte del problema, en lugar de en la solución", escriben los autores.

Hoy se sabe que las células inician su programa de senescencia ante estímulos como la activación de diversos oncogenes –genes promotores de cáncer–; la ausencia o los fallos en genes anticáncer; o el acortamiento de los telómeros –las estructuras de proteína que protegen el extremo de los cromosomas–. Todos estos estímulos son dañinos para la célula, y la senescencia funciona por tanto como mecanismo protector.

Recientemente, además, Serrano y Muñoz–Espín han descubierto que la senescencia interviene en otro proceso clave para el organismo, una etapa muy alejada del envejecimiento: el desarrollo. A medida que el embrión crece necesita deshacerse o rediseñar estructuras fisiológicas, y las órdenes genéticas que utiliza para ello son las de la senescencia.

Ha sido este hallazgo lo que ha permitido a estos investigadores completar la visión de que la senescencia es en realidad un mecanismo para "eliminar células que no se desean" y acabar regenerando el tejido, incluso con una función distinta de la que tenía antes.

En esta nueva visión, por tanto, la senescencia es un mecanismo fisiológico, sin más. La pregunta es: ¿interesa promoverlo, para por ejemplo combatir el cáncer, o por el contrario inhibirlo, para frenar el envejecimiento? Las dos cosas, responden los investigadores.

En la revisión se presenta una lista de patologías en las que interviene la senescencia, con efecto benefactor o pernicioso. En numerosos tipos de cáncer, por ejemplo, la senescencia frena el avance de la enfermedad; en las enfermedades cardiovasculares restringe la formación de placas de ateroma; en distintos formas de fibrosis también tiene un efecto beneficioso. En cambio en obesidad y diabetes juega a favor de la enfermedad, aumentando la resistencia a la insulina y la inflamación.

La investigación clínica también refleja las dos caras de la senescencia, puesto que están en estudio terapias basadas tanto en promoverla –contra el cáncer y las fibrosis renal y hepática, en concreto– como para frenarla. Los autores destacan en especial el éxito de los ensayos en cáncer de mama de un nuevo fármaco promotor de la senescencia, el palbociclib.

Pero dejan un misterio en el tintero: los lunares. Hoy se sabe que los lunares son aglomeraciones de células senescentes que no se han eliminado. ¿Por qué? Continuará.

Artículo de referencia:

Cellular senescence: from physiology to pathology. Muñoz-Espín D, Serrano M. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2014). doi: 10.1038/nrm3823

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