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Publicaciones CNIO, Año 2016

Science Signaling

Los inhibidores de ATR muestran eficacia en dos modelos preclínicos de cáncer

Madrid, 13 de septiembre, 2016

El equipo de Óscar Fernández-Capetillo demuestra que los inhibidores de ATR presentan una buena respuesta en modelos animales de dos tipos de cáncer: un tipo de leucemia mieloide aguda y el sarcoma de Ewing

Ambos tumores afectan a niños y adolescentes (la leucemia mieloide también a adultos), y su respuesta a la quimioterapia actual no es curativa

Los inhibidores de ATR, desarrollados inicialmente en el propio CNIO, están siendo evaluados y desarrollados por la multinacional farmacéutica Merck para llevarlos a los pacientes con cáncer

Los tumores son un cúmulo de células que se dividen sin control, acumulando hasta cientos de alteraciones cromosómicas y mutaciones en su ADN. Estas alteraciones se inician en parte por un tipo de daño en el ADN conocido cómo estrés replicativo. Para sobrevivir ante este caos, las células tumorales necesitan de la función de la proteína reparadora ATR, conocida por su función como guardián del genoma, a la que se vuelven adictas. Después de ocho años de trabajo, el equipo de Óscar Fernández-Capetillo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha descubierto que el bloqueo de esta proteína tiene efectos antitumorales en varios modelos animales de cáncer, como un tipo agresivo de leucemia mieloide aguda y el sarcoma de Ewing. Los resultados se recogen en sendos trabajos publicados en las revistas Science Signaling y Oncotarget

El equipo de Fernández-Capetillo partía de la base de que si los tumores sufren de cantidades elevadas de estrés replicativo, podrían ser especialmente sensibles al tratamiento con fármacos que inhibiesen a ATR, ya que esta proteína se encarga de reducir este tipo de estrés. Además, como las células sanas prácticamente no sufren de este tipo de estrés, el efecto en estas células sería mucho menor. El investigador lo ilustra así: “Si eliminas a un bombero [ATR] en un pueblo donde no hay fuego [células sanas] no pasa nada, pero si lo haces en un pueblo donde hay fuego [células tumorales con mayor daño en el ADN que las sanas], éste se extiende y destruye el pueblo”.

ATACAR AL GUARDIÁN 

En 2011 el equipo de Fernández-Capetillo demostraba que no iba mal encaminado. En dos trabajos independientes publicados en la prestigiosa revista Nature Structural & Molecular Biology reportaba por primera vez que el bloqueo de ATR era especialmente tóxico en células tumorales, conclusión a la que llegaron utilizando cultivos celulares y modelos genéticos de ratón. 

Una vez obtenida esta prueba de concepto, “el siguiente paso era centrarnos en encontrar aquellos tumores con mayor estrés replicativo, ya que creemos que estos son los que más se podrán beneficiar de esta nueva terapia”, señala Fernández-Capetillo.

Según datos publicados por el propio laboratorio, los tumores con mucho estrés replicativo tienden a presentar cantidades elevadas de la proteína CHK1 -también involucrada en suprimir el estrés replicativo- para sobrevivir en estas condiciones adversas. “Esto nos sugirió que una forma de identificar los tumores con más cantidad de estrés replicativo era simplemente evaluar cuánto CHK1 tenían”, explica Fernández-Capetillo. De este modo, después de analizar los niveles de CHK1 en un amplio panel de tumores humanos, los investigadores identificaron dos tipos tumorales con cantidades muy elevadas de esta proteína: el sarcoma de Ewing y varios tipos de linfomas y leucemias, incluyendo la leucemia mieloide aguda. 

MAYOR SUPERVIVENCIA Y EFECTIVIDAD

En el caso de la leucemia mieloide aguda, centraron sus esfuerzos en aquellos tumores con mutaciones en el gen MLL, un subtipo de mal pronóstico y para el que no hay tratamiento curativo en la actualidad. Utilizando modelos de ratón que recapitulan este tipo específico de leucemia, los investigadores observaron cómo los inhibidores de ATR incrementaban la supervivencia de los ratones hasta seis veces. “Es la primera vez que vemos un efecto de tal envergadura. Hasta la fecha, y utilizando estos modelos animales, no se había visto ningún compuesto que presentase este grado de respuesta”, explican los autores. “Una diferencia con la quimioterapia actual es que los inhibidores de ATR inducen la muerte celular independientemente de la presencia de p53, por lo que también funcionan en tumores que carecen de este gen. Además, cabe recalcar que el tratamiento con inhibidores de ATR se basaba únicamente en el uso de estos compuestos, sin ninguna combinación añadida con otros fármacos”.

En el caso del sarcoma de Ewing, los inhibidores de ATR mostraron una toxicidad muy elevada, tanto en placas de cultivo como en modelos animales con injertos del tumor. “La respuesta observada mejora la reportada para otros agentes que se están testando actualmente en la clínica, sugiriendo a estos compuestos como una alternativa para el futuro”.

Los inhibidores de ATR que han sentado las bases de estos trabajos se desarrollaron en el propio CNIO por el grupo de Fernández-Capetillo, en colaboración con el Programa de Terapias Experimentales dirigido por Joaquín Pastor. A finales de 2013 fueron licenciados a la multinacional farmacéutica Merck, que trabaja activamente en su desarrollo clínico para llevar esta terapia a los pacientes.

El trabajo ha sido financiado por la Fundación Botín y el Banco Santander a través de Santander Universidades, el Consejo Europeo de Investigación  (ERC, por sus siglas en inglés), el Ministerio de Economía y Competitividad español y el Howard Hughes Medical Institute.



La imagen muestra el efecto del tratamiento con inhibidores de ATR en el modelo de leucemia mieloide aguda. En la izquierda, animales con la leucemia que se ha extendido por todo el cuerpo (en un gradiente de color). A la derecha, el efecto del tratamiento./ CNIO

Artículo de referencia:

Targeting the kinase activities of ATR and ATM exhibits antitumoral activity in mouse models of MLL-rearranged AML. Isabel Morgado-Palacin, Amanda Day, Matilde Murga, Vanesa Lafarga, Marta Elena Anton, Anthony Tubbs, Henry Chen, Aysegul Ergan, Rhonda Anderson, Avinash Bhandoola, Kurt G. Pike, Bernard Barlaam, Elaine Cadogan, Xi Wang, Andrew J. Pierce, Chan Hubbard, Scott A. Armstrong, André Nussenzweig, Óscar Fernández-Capetillo. Science Signaling (2016). DOI: http://dx.doi.org/10.1126/scisignal.aad8243

Efficacy of ATR inhibitors as single agents in Ewing sarcoma. Maria Nieto-Soler, Isabel Morgado-Palacin, Vanesa Lafarga, Emilio Lecona, Matilde Murga, Elsa Callen, Daniel Azorin, Javier Alonso, Andres J. Lopez-Contreras, Andre Nussenzweig and Óscar Fernández-Capetillo. Oncotarget (2016). DOI: http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.11643

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