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Publicaciones CNIO, Año 2013

Cell

Un equipo del CNIO descubre que la senescencia también interviene en el desarrollo del embrión

Madrid, 14 de noviembre, 2013

El hallazgo, compartido con investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG), se presenta en dos publicaciones en la revista 'Cell'

La senescencia es uno de los procesos más estudiados en relación con el cáncer y con el envejecimiento, pero nunca había sido asociada al desarrollo del embrión

Los investigadores postulan que la senescencia apareció en la evolución como un mecanismo para el correcto desarrollo embrionario: a medida que crece el embrión y sus distintos tejidos van cambiando, la senescencia apaga células que ya no son necesarias

Los dos grupos de investigadores hallan senescencia en embriones de pollo, ratón, y humanos

Uno de los principales mecanismos que emplea el organismo para protegerse del cáncer es apagar células defectuosas volviéndolas senescentes: estas células no mueren, pero dejan de dividirse; su ciclo vital se para. Un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, y otro del Centro de Regulación Genómica (CRG), en Barcelona, han descubierto, y publican ahora en sendos trabajos en la revista Cell, que este mecanismo de apagado ocurre también en los embriones, y no como respuesta a un daño en las células, sino como parte del desarrollo embrionario normal. A medida que el embrión crece y sus tejidos van cambiando de forma y función, la senescencia apaga células que ya no son necesarias. Estas células apagadas son posteriormente reconocidas y eliminadas por unas células  del  sistema  inmune  llamadas  macrófagos. La existencia de senescencia durante el desarrollo embrionario tiene implicaciones importantes para entender cómo se forma y crece el organismo.

“Hemos descubierto que la senescencia celular es un mecanismo de remodelación de tejidos durante el desarrollo embrionario”, explica Manuel Serrano, director del Grupo de Supresión Tumoral del CNIO y del trabajo, que firma en primer lugar Daniel Muñoz-Espín. “El desarrollo embrionario está lleno de procesos de reciclaje: tejidos con una función en una etapa determinada, más adelante se destinan a otra función; en ese proceso de rediseño hay células que dejan de ser necesarias, y una forma de librarse de ellas es convertirlas en senescentes”. El trabajo del CRG está dirigido por Bill Keyes y la primera firmante es Mekayla Storer.

LA SENESCENCIA Y EL CÁNCER

La senescencia es uno de los procesos celulares más estudiados por su relación con el cáncer, y también con el envejecimiento. Es presentada, a menudo, como un arma de doble filo: a la vez que protege del cáncer, tiene un papel importante en el envejecimiento del organismo. Sin embargo, los autores del trabajo que ahora publica el CNIO alertan contra la idea simplista de que el envejecimiento es consecuencia de la senescencia. “En mi opinión, la senescencia es un proceso fundamentalmente beneficioso cuyo objetivo en organismos adultos es eliminar células dañadas”, explica Serrano, y añade: “Lo que ocurre es que cuando envejecemos hay más daños celulares y por lo tanto hay más senescencia”. En otras palabras, atribuir a la senescencia la causa del envejecimiento es como atribuir a los bomberos la causa de los incendios porque siempre están ellos cuando se produce uno.

Los dos nuevos trabajos que publica Cell aportan una nueva perspectiva sobre el concepto de senescencia. Los investigadores no solo han detectado que hay senescencia en el embrión; también han identificado los genes que activan y regulan el proceso, y han estudiado qué pasa cuando impiden experimentalmente que haya senescencia. Para distinguir la senescencia como mecanismo de defensa de la senescencia en el desarrollo embrionario normal, a este último proceso lo llaman senescencia programada.

Concluyen, además, con una atrevida hipótesis: la senescencia apareció en la evolución para contribuir al desarrollo embrionario, y posteriormente el invento fue adaptado como mecanismo  de defensa en el adulto. “Conceptualmente,  añadimos  la  senescencia  celular  a  la  colección  de procesos que contribuyen al desarrollo embrionario”, escriben los autores en Cell. “Esto abre la posibilidad de que la senescencia celular se originara en la evolución como mecanismo de remodelación de tejidos durante el desarrollo embrionario, una función que más tarde evolucionó para convertirse en una respuesta al daño y al estrés”.

Los autores del CNIO han trabajado con embriones de ratón y también humanos, mientras que los del CRG han trabajado con embriones de pollo y de ratón. En las tres especies se ha observado la existencia de senescencia. Esto “apoya la idea de que la senescencia es habitual en el desarrollo embrionario en vertebrados”, señalan.

LAS ‘METAMORFOSIS’ DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

La senescencia deja en las células una firma química característica. Los investigadores del CNIO la buscaron específicamente en dos estructuras del embrión: el mesonefros y el saco endolinfático. El mesonefros es un tejido que funciona como riñón durante el desarrollo y después desaparece casi por completo; lo que queda de él es un tubo que acaba formando los conductos deferentes y el epidídimo, en los testículos; y que interviene en la formación de la vagina. El saco endolinfático es una estructura importante del oído interno. En el caso del los investigadores del CRG, se centraron en la formación del cerebro y de los dedos.

Respecto a los genes implicados en la senescencia programada, han resultado ser los mismos para el mesonefros y el saco endolinfático, algo muy llamativo: “Nos parece muy destacable que dos procesos independientes de desarrollo compartan no solo el mismo efector crítico, sino también las mismas rutas reguladoras”, escriben los autores en Cell.

El gen que activa el proceso, en las dos estructuras analizadas y en embriones tanto de ratón como humanos, se llama p21. Así, cuando p21 no puede actuar, no hay senescencia y, aunque este defecto es parcialmente compensado por otros mecanismos, es posible detectar problemas en la formación de la vagina, por ejemplo.

¿Qué pasa en los tejidos embrionarios una vez que la senescencia programada ha apagado las células que ya no interesaban? Entonces es el turno de los macrófagos, células del sistema de defensa que eliminan células ya inútiles y remodelan así el tejido.

Para los autores, se trata de un primer trabajo que abre nuevas vías.

Pronto, pronostican, se detectará senescencia programada en otros muchos procesos del desarrollo embrionario.

El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, la Comunicad de Madrid, el European Research Council, la Fundación Botín, la Fundación Ramón Areces y la Fundación AXA.


Diseño alegórico del papel de la senescencia en la remodelación de los tejidos del embrión, hecho por el artista Daniel Alonso. /CNIO

Artículo de referencia:

Programmed Cell Senescence during Mammalian Embryonic Development. Daniel Muñoz-Espín, Marta Cañamero, Antonio Maraver, Gonzalo  Gómez‐López, Julio Contreras, Silvia Murillo-Cuesta, Alfonso Rodrígiez-aeza, Isabel Varela-Nieto, Jesús Ruberte, Manuel Collado, Manuel Serrano. Cell (2013). doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.10.019

Senescence is a developmental mechanism that contributes to embryonic growth and patterning. Mekayla A Storer, Alba Mas, Alexandre Robert-Moreno, Matteo Pecoraro, M. Carmen Ortells, Valeria Di Giacomo, Reut Yosef, Noam Pilpel, Valery Krizhanovsky, James Sharpe, Bill Keyes. Cell (2013). doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.10.041

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