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Genes and Development

El gen ‘Capicúa’ tiene un papel clave en uno de los tumores infantiles más frecuentes, la leucemia linfoblástica aguda de células T

Madrid, 21 de septiembre, 2017

Los ratones en que se inactiva el gen Cic, o Capicúa, desarrollan leucemia linfoblástica aguda de células T. En muestras humanas de este cáncer se ha visto que Capicúa está mutado en el 10% de los pacientes

La falta de actividad de Capicúa también es responsable de que en algunos pacientes no sea efectivo un tipo de fármacos ya usado contra diversos tumores

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto una alteración genética que está directamente implicada en al menos el 10% de casos de uno de los cánceres más comunes en niños, la leucemia linfoblástica aguda de células T. En un trabajo que se publica esta semana en la edición impresa de la revista Genes and Development, los científicos explican cómo los ratones en que ha sido inactivado específicamente un determinado gen, llamado Capicúa, desarrollan irremisiblemente este tipo de leucemia. 

También han descubierto que en estos ratones en que Capicúa no funciona dejan de ser efectivos una clase de fármacos, los inhibidores de la proteína MEK –como el trametinib–, ya en uso para tratar diversos tumores y en ensayo contra otros muchos. Esta información puede ayudar a entender por qué en algunos pacientes estos tratamientos no dan resultado. El estudio está co-dirigido por Matthias Drosten, con Lucía Simón-Carrasco como primera autora.

La inmensa mayoría de tumores se origina mediante mutaciones en varios genes. Conocer a todos y cada uno de los actores genéticos implicados en el cáncer –incluso a aquellos que aparecen mutados en relativamente pocos tipos de cáncer– es fundamental, de cara a  acabar descubriendo los rasgos individuales de cada tumor. Solo así se podrán desarrollar terapias personalizadas, más efectivas. 

Por eso, identificar un gen que cumple un papel clave en el 10% de los casos de un tipo de cáncer –una frecuencia bastante alta– es muy relevante. “Especialmente teniendo en cuenta que la inactivación de Capicúa es suficiente para desencadenar la aparición de tumores de LLA-T, al menos en el ratón”, señala Drosten.

Ejemplo de un tumor LLA procedente de un ratón donde se ha inactivado Capicua (tinción con anticuerpos contra CD3 destacando las células T aberrantes)
Tumor LLA procedente de un ratón donde se ha inactivado Capicúa (tinción con anticuerpos contra CD3 destacando las células T aberrantes)./ CNIO

CAPICÚA ES UN COMPONENTE DE UNA 'AUTOPISTA' DEL CÁNCER 

Los investigadores del CNIO se fijaron en Capicúa mientras avanzaban en la descodificación de una de las autopistas de señales bioquímicas más importantes para la célula, la vía llamada RAS-MAPK. Científicos de todo el mundo estudian esta vía desde hace décadas para entender cómo se transmiten sus señales molécula a molécula y por qué si hay fallos a menudo aparece un cáncer.

Como explica Drosten, se ha hallado que RAS-MAPK tiene un primer tramo “bastante lineal”, en que cada señal activa a la siguiente, pero en un cierto punto el tronco se ramifica y aparece un arbusto de señales. Se conocen ya más de un centenar de genes con un papel en esa etapa, y Capicúa es uno de ellos. 

El grupo del CNIO fijó su atención en este gen porque con frecuencia está mutado en distintos tipos de cáncer. Originalmente fue descubierto, y bautizado Capicúa, en su versión en la mosca de la fruta. El nombre alude al origen de la palabra en catalán, cap-i-cua (cabeza y cola), ya que los embriones de la mosca que tienen el gen mutado presentan una cabeza directamente unida a la cola sin el resto del cuerpo. La función de este gen en mamíferos, donde se llama habitualmente Cic, no se conoce bien.

Simón-Carrasco y sus colegas desarrollaron en el CNIO un modelo de ratón para estudiar qué ocurre si se inactiva Cic/Capicúa. El resultado más llamativo fue el desarrollo en los animales de leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T). Es la primera vez que se describe cómo la inactivación de Capicúa en ratones adultos genera de manera inexorable la formación de tumores de LLA-T, una relación nunca antes sospechada. 

Para comprobar la relevancia en humanos de este resultado, los investigadores analizaron muestras de tumores LLA-T humanos y, efectivamente, hallaron que al menos en el 10% de ellas el gen Capicúa está mutado. 

Dado que lo que genera leucemia linfoblástica aguda es la inactivación de Capicúa, este gen actúa como un supresor tumoral. El patrón de mutaciones observado previamente en los cánceres en que Capicúa aparece mutado ya apuntaba a esta función, pero ésta es la primera vez que la hipótesis se confirma experimentalmente. Saber que Capicúa es un supresor tumoral proporciona muchas pistas para entender qué hace exactamente en otros tumores.

INDUCTOR DE RESISTENCIAS 

Otro de los hallazgos del trabajo puede tener además relevancia terapéutica a corto plazo. Los investigadores han descubierto que los tumores en que Capicúa está inactivado no responden a los fármacos que actúan sobre la vía RAS-MAPK. Viene a ser como un sistema de frenado: los fármacos actúan como el pedal del freno, pero éste no ejerce ningún efecto si las pastillas del freno (Capicúa) están estropeadas.

“Son muchos los tumores que se tratan con fármacos contra la vía RAS-MAPK, así que si sabemos que Capicúa tiene que ver con su eficacia podremos saber qué enfermos es más probable que desarrollen resistencias a estos tratamientos”, explica Lucía Simón-Carrasco. 

POR QUÉ LA INACTIVACIÓN DE CAPICÚA INDUCE TUMORES 

El estudio también aporta pistas sobre la relación entre Capicúa y la formación de tumores. Sucede que Capicúa reprime directamente al gen ETV4, que tiene potencial oncogénico; cuando Capicúa se inactiva, aumenta la expresión de ETV4. Cuando los investigadores eliminaron las funciones de Capicúa y ETV4 simultáneamente, observaron una inhibición casi completa de la formación de tumores de LLA-T. 

“Ésta es la primera evidencia directa disponible acerca del modo en el que la inactivación de Cic causa la formación de tumores”, señala Simón-Carrasco.

“Una mejor comprensión de los sucesos moleculares desencadenados por la inactivación de Capicúa debería aportar abordajes terapéuticos más efectivos”, concluyen los investigadores en el trabajo.

El estudio ha sido realizado en colaboración con Gerardo Jiménez, investigador ICREA en el Instituto de Biología Molecular de Barcelona, y Alejandro Gutierrez, de la Universidad de Harvard. Ha contado con la financiación de la Fundació La Marató de TV3 (20131730/1), el European Research Council (ERC-AG/ 250297-RAS AHEAD), el programa EU-Framework (HEALTH-F2-2010-259770/LUNGTARGET,  HEALTH-2010-260791/EUROCANPLATFORM), el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF2014-59864-R), la Comunidad Autónoma de Madrid (S2011/BDM-2470/ONCOCYCLE) y la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) (GC16173694BARB).

Artículo de referencia:

Inactivation of Capicua in adult mice causes T-cell lymphoblastic lymphoma. Lucía Simón-Carrasco, Osvaldo Graña, Marina Salmón, Harrys K.C. Jacob, Alejandro Gutierrez, Gerardo Jiménez, Matthias Drosten, Mariano Barbacid. (Genes and Development 2017). DOI: 10.1101/gad.300244.117

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