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Publicaciones CNIO, Año 2014

PLOS Genetics

Un consorcio internacional descubre dos nuevos genes modificadores del riesgo a desarrollar cáncer de mama y ovario

Madrid, 4 de abril, 2014

Genes como los ahora encontrados ayudan a explicar por qué algunas portadoras de mutaciones de alto riesgo desarrollan cáncer y otras no

En un futuro los test genéticos incluirán todas las variantes que influyen en el riesgo de desarrollar un cáncer, para hacer un perfil personalizado para cada paciente

El trabajo, liderado por investigadores del CNIO, aparece hoy en PLOS Genetics y está firmado por 200 autores de 55 grupos de todo el mundo

Hoy se sabe que las portadoras de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 tienen un riesgo de entre el 43% y el 88% de desarrollar un cáncer de mama antes de los 70 años. Tomar decisiones vitales –como someterse a una cirugía preventiva– cuando la horquilla del riesgo es tan amplia no es fácil. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) lideran un trabajo que contribuirá a dar a cada mujer una información mucho más precisa sobre su riesgo personal. La publicación en PLOS Genetics, firmada por 200 autores de 55 grupos de todo el mundo, presenta el descubrimiento de dos nuevos genes que modulan el riesgo a desarrollar cáncer de mama y de ovario de las mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2.

Según explica Ana Osorio, primera firmante e investigadora del Grupo de Genética Humana del CNIO: “El objetivo es crear un test con todas las variantes genéticas que sabemos que influyen en el riesgo de desarrollar un cáncer, y a qué edad, de forma que podamos hacer un perfil personalizado para cada paciente”. Osorio es la coordinadora, junto con el director de su grupo en el CNIO Javier Benítez, de todos los participantes en el trabajo.

El hallazgo de genes que modulan el riesgo de padecer cáncer de mama y ovario se encuadra dentro del esfuerzo internacional puesto en marcha por la comunidad científica para tratar de afinar mucho más la información que proporciona el genoma. Los investigadores aspiran no solo a identificar los genes asociados a un cáncer, sino los elementos que hacen que un mismo gen defectuoso afecte de forma diferente a diferentes personas.

En el caso de los genes BRCA1 y BRCA2, en concreto, sus defectos pueden estar causados por miles de mutaciones diferentes. Pero además, el efecto de estas mutaciones puede depender de otras variantes en el ADN contenido en otros genes, y que pueden referirse a una única letra química, una base – las famosas A, T, C o G – de entre las 3.000 millones que integran el genoma. Estos rasgos, denominados SNPs, de por sí no inactivan el gen ni son patológicos, pero su pequeña influencia sí puede ser importante cuando ya hay una mutación de alto riesgo.

Entender el genoma con ese grado de detalle exige un trabajo ingente. El peso de cada elemento modulador del riesgo es pequeño, así que se necesitan miles de muestras para que su efecto emerja en la estadística.

Para el trabajo que ahora se publica los investigadores se organizaron en 2006 en un consorcio llamado CIMBA (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1 and BRCA2), integrado por grupos de investigación de todo el mundo. El CIMBA, con datos de más de 40.000 portadoras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2, dispone de la mayor cantidad de muestras en las que estudiar la interacción de las mutaciones con los SNPs.

Hasta ahora el CIMBA ha logrado asociar más de 25 SNPs al riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovario en las portadoras de mutaciones en BRCA1/2. El trabajo que lideran los investigadores del CNIO añade como mínimo dos más a la lista.

Para dar con ellos los autores han trabajado en dos fases: primero analizaron muestras de 1.787 portadoras españolas e italianas de mutaciones en BRCA1/2, y lograron acotar 36 SNPs potencialmente interesantes; después investigaron la importancia de estos últimos en otras 23.463 muestras de CIMBA. Así han descubierto 11 SNPs que inciden en el riesgo, en especial dos. Su influencia es pequeña –el más importante multiplica el riesgo por solo 1,12–, es decir un 12% sobre el riesgo basal.

Como explica Osorio, “el peso de estos SNPs de por sí es muy pequeño, pero con los 27 ya descritos sí se puede incrementar o disminuir el riesgo individual de una mujer portadora de mutación”.

SABÍAN DÓNDE BUSCAR

Los SNPs ahora descubiertos están en dos genes llamados NEIL2 y OGG1, y esto no es casual. Simplemente, los investigadores fueron a buscarlos justo allí donde los encontraron. Esta manera de proceder distingue a este trabajo de otros que buscan moduladores del riesgo de BRCA1/2 por fuerza bruta, es decir, analizando y comparando todo con todo.

¿Qué ventajas tiene el ir a buscar con brújula? Además de que es una estrategia más eficaz, con ella los investigadores del CNIO validan una hipótesis sobre el funcionamiento de BRCA1/2. También dan pistas que podrían ser útiles para los tratamientos que se aplican ya hoy día.

La hipótesis les dijo dónde buscar: en los genes de una de las rutas de reparación del ADN. La célula cuenta con varias formas de reparar su ADN, y en una de ellas participan los genes BRCA1 y BRCA2 cuando son normales –sin mutaciones–. Si BRCA1 y BRCA2 no cumplen su tarea por defectuosos, entra en juego otra ruta de reparación; pero si ninguna de las dos funciona, la célula –cancerosa– muere. Así, los autores lanzaron la hipótesis de que en esta ruta alternativa de reparación podría haber SNPs moduladores de riesgo.

La idea ha resultado correcta. NEIL2 y OGG1, los genes que albergan los dos SNPs con más peso en el riesgo de desarrollar cáncer, intervienen en la iniciación del mecanismo de reparación alternativo a BRCA1/2. “Además son genes básicos en eliminar de la célula los productos tóxicos generados por el estrés oxidativo”, añade Benítez.

El resultado podría ser de interés clínico también. Uno de los tipos de fármacos eficaces contra el cáncer de mama asociado a mutaciones en BRCA1 y BRCA2, llamados inhibidores de PARP, actúan precisamente inactivando la ruta de reparación alternativa. Así, los autores escriben en el trabajo: “Estos hallazgos podrían tener implicaciones no solo para determinar el riesgo, sino de cara al tratamiento de los portadores de mutaciones en BRCA1/2 con fármacos inhibidores de PARP”.

Células con daño en el ADN (rojo) procedentes de una mujer portadora de mutaciones en genes BRCA. /CNIO

Artículo de referencia:

DNA Glycosylases Involved in Base Excision Repair May Be Associated with Cancer Risk in BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. PLOS Genetics (2014). doi: 10.1371/journal.pgen.1004256

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