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Publicaciones CNIO, Año 2015

PNAS

Diseñan un nuevo algoritmo para predecir el lenguaje móvil de la proteínas

Madrid, 22 de octubre, 2015

Los investigadores han elaborado el primer método computacional basado en principios evolutivos para predecir los cambios de forma que experimentan las proteínas para desarrollar sus funciones

Este método supondrá un avance en el estudio de dinámica de proteínas, de gran relevancia para el diseño de fármacos y la investigación de enfermedades genéticas como el cáncer

El trabajo, publicado en la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)’, ha sido realizado por investigadores del CNIO y del University College London (Reino Unido)

Investigadores del Grupo de Biología Computacional Estructural del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que dirige Alfonso Valencia, en colaboración con el grupo de Francesco Gervasio del University College London (Reino Unido), han elaborado el primer método computacional basado en principios evolutivos para predecir la dinámica de proteínas, que explica los cambios en la forma o estructura tridimensional que estas experimentan para interactuar con otros compuestos o acelerar reacciones químicas. El trabajo supone un importante avance para el estudio computacional de la dinámica de proteínas (es decir, de sus movimientos), crucial para el diseño de fármacos y la investigación de enfermedades genéticas como el cáncer, y que así podrá realizarse con un mayor nivel de complejidad que el que permiten los métodos actuales. Los resultados se publican esta semana en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Las proteínas son macromoléculas que protagonizan las miles de funciones celulares que ocurren en un organismo vivo. Están formadas por cadenas de moléculas más pequeñas llamadas aminoácidos, que se pliegan formando una estructura tridimensional. Recientemente, se ha descubierto que el estudio de la coevolución de aminoácidos permite reconstruir la forma o estructura de estos compuestos biológicos en la naturaleza. “Los aminoácidos de una proteína pueden coevolucionar, es decir, mudar de forma coordinada”, explica Alfonso Valencia. “Analizando las secuencias de una misma familia de proteínas se pueden predecir contactos físicos entre aminoácidos con gran precisión, en número suficiente para reconstruir con exactitud el plegamiento de una proteína y, por ende, su estructura o forma”.

Sin embargo, esta estructura no permanece estática, sino que experimenta cambios de forma que, como en una especie de baile en el que cada uno de los bailarines se adapta a su pareja, le permiten interactuar con otros compuestos biológicos o con fármacos. Es la llamada dinámica de proteínas, cuyo estudio muestra una gran dificultad tanto con observaciones experimentales como con herramientas computacionales.

La pregunta que se hicieron los investigadores al inicio del estudio, cuando Francesco Gervasio dirigía el grupo de Biofísica Computacional del CNIO, era más compleja: ¿podemos, a partir de los estudios coevolutivos, predecir los cambios de forma de las proteínas y, en consecuencia, los lenguajes que establecen con su entorno?

“Creamos un modelo en el que los aminoácidos que tienen una fuerte relación coevolutiva se atraen, sin más datos adicionales”, dice Simone Marsili, investigador que también ha participado en el trabajo. “Primero simulamos el proceso de plegado y a continuación comprobamos cómo, a partir de ahí, las simulaciones eran capaces de predecir los cambios conformacionales de las proteínas a diferentes niveles de complejidad, incluidos aquellos necesarios para el funcionamiento de las quinasas [proteínas fundamentales en procesos metabólicos y de señalización y transporte celular, entre otros]”.

Este nuevo método computacional integra con facilidad datos experimentales y genómicos mediante el uso de tecnologías punteras de análisis de secuencias y de modelado en 3D. Además, demuestra que los datos genómicos pueden ser una fuente de información de gran utilidad para complementar las herramientas actuales para el estudio de la estructura y dinámica de proteínas.

“La habilidad de predecir características clave de las proteínas a este nivel de complejidad ayudará a comprender cómo la secuencia de una proteína condiciona su dinámica y, por lo tanto, sus funciones”, concluye Valencia. Este área de conocimiento es fundamental para el estudio de enfermedades genéticas, como el cáncer, o el diseño de fármacos, entre otras aplicaciones.

El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad y el Engineering and Physical Sciences Research Council de Reino Unido.

Perfil predictivo de la dinámica conformacional de la familia de proteínas tirosina quinasa. Las regiones marcadas en rojo corresponden a importantes elementos estructurales involucrados en la activación de la proteína. /CNIO

Artículo de referencia:

From residue coevolution to protein conformational ensembles and functional dynamics. Ludovico Sutto, Simone Marsili, Alfonso Valencia, Francesco Luigi Gervasio. PNAS (2015). doi: 10.1073/pnas.1508584112

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