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Publicaciones CNIO, Año 2015

Developmental Cell

Científicos del CNIO descubren un nuevo mecanismo para la formación de plaquetas en sangre

Madrid, 26 de enero, 2015

El nuevo mecanismo celular, denominado endociclo, impulsa la formación de plaquetas, las células necesarias para la coagulación de la sangre

Los endociclos son capaces de corregir en modelos de ratón la trombocitopenia, enfermedad causada por un déficit en la producción de plaquetas y que provoca fuertes hemorragias

El nuevo proceso podría actuar como fuente alternativa de plaquetas cuando los mecanismos habituales fallan

La trombocitopenia es una enfermedad que se caracteriza por un índice inferior al normal de plaquetas, unas células minúsculas que participan en la coagulación de la sangre. Los pacientes suelen sufrir sangrados incontrolados que pueden dar lugar a hematomas y hemorragias, e incluso la muerte. Así, entender cómo se producen estas células en el organismo podría ser de gran utilidad para paliar la enfermedad, cuya incidencia aumenta de manera exponencial en aquellos pacientes sometidos a tratamientos como la quimioterapia. En estos últimos, tal es la gravedad de los síntomas que pueden ser motivo de cese del tratamiento.

Un trabajo publicado por el Grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en la prestigiosa revista Developmental Cell, describe cómo las células originarias de las plaquetas, los megacariocitos, pueden ser reprogramadas de forma artificial a plaquetas y reconstituir sus niveles en sangre. Según indica Marcos Malumbres, investigador que ha dirigido el estudio, “los resultados pueden no solo ayudar en el tratamiento de la trombocitopenia, sino también favorecer el diseño de mejores tratamientos terapéuticos en cáncer”.

Las plaquetas se producen de una forma muy peculiar y poco frecuente en humanos, incluso en otras células animales: los megacariocitos crecen durante su desarrollo hasta que se convierten en células gigantes para posteriormente ‘romperse’ y formar las células diminutas que son las plaquetas. Este impulso de crecimiento ocurre a través de varias rondas de duplicación de material genético, que resultan en células de gran tamaño con un número de juegos completos de cromosomas mayor al habitual.

UNA FUENTE ALTERNATIVA DE PLAQUETAS

Mediante el uso de ratones modificados genéticamente, el grupo de Malumbres ha explorado los agentes del crecimiento celular que orquestan este proceso. “Mientras que la eliminación de las principales proteínas que regulan el crecimiento de los megacariocitos genera como esperábamos una disminución en la producción de plaquetas, cuando quitamos Cdk1 [una proteína muy importante en el proceso] esto no ocurre”, relata Malumbres, a lo que añade que incluso “en ausencia de Cdk1 los megacariocitos son capaces de crecer en tamaño de manera similar a las células normales”.

Marianna Trakala, primera firmante del trabajo, estudió mediante técnicas avanzadas de videomicroscopía cómo era posible que los megacariocitos aumentasen de tamaño y produjesen plaquetas. “Este análisis reveló que las células deficientes en Cdk1 experimentan una reprogramación celular hacia un proceso conocido como “endociclos”, que también se da en otros tipos celulares, como ciertas células de la placenta”, explica Trakala. Así, los endociclos permiten el aumento de tamaño de los megacariocitos de forma alternativa a la habitual. “Este comportamiento es resultado de la plasticidad de las células para responder a distintas situaciones de estrés”.

RESCATAN PLAQUETAS EN MODELOS ANIMALES CON TROMBOCITOPENIA

La identificación de esta nueva ruta para generar plaquetas no representa una simple curiosidad científica, sino que podría tener aplicaciones médicas. “Inmediatamente, nos preguntamos si reprogramando el ciclo celular hacia los endociclos podríamos corregir la trombocitopenia inducida en otros modelos”, dice Malumbres. Para ello, su grupo, en colaboración con los grupos de Juan Méndez, Sagrario Ortega y Mariano Barbacid, también del CNIO, eliminaron Cdk1 en ratones con trombocitopenia severa. La eliminación de Cdk1 fue capaz de aumentar el número de plaquetas y reducir la trombocitopenia en estos modelos animales.

Según indican los autores del estudio, la capacidad de reprogramar estas células puede ser útil en diversas situaciones en las que sea necesaria recuperar una trombocitopenia. Los resultados, auguran, también podrían ayudar a “diseñar mejores tratamientos terapéuticos en cáncer al describir los diferentes requerimientos que las células normales o tumorales tienen hacia reguladores del ciclo celular. El bloqueo de Cdk1 u otras proteína del ciclo celular es letal para las células tumorales pero no afecta a los megacariocitos, lo cual sugiere posibles usos de los inhibidores ya disponibles contra estos factores en diversas neoplasias como las leucemias promegacariocíticas”.

El trabajo ha contado con financiación de la Fundación La Caixa, Fundación Ramón Areces, el Ministerio de Economía y Competitividad, la Comunidad de Madrid y la Unión Europea.

Dos megacariocitos deficientes en Cdk1 de los que emanan prolongaciones en las que se producen las plaquetas. El material genético se muestra en azul mientras que los cuerpos celulares aparecen en verde. /Marcos Malumbres, CNIO

Artículo de referencia:

Functional Reprogramming of Polyploidization in Megakaryocytes. Marianna Trakala, Sara Rodríguez-Acebes, María Maroto, Catherine E. Symonds, David Santamaría, Sagrario Ortega, Mariano Barbacid, Juan Méndez, Marcos Malumbres. Developmental Cell (2015) doi: 10.16/j.devcel02014.12.015 

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