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Publicaciones CNIO, Año 2016

Molecular Cell

Descubren un gen esencial para el proceso de copia del ADN

Madrid, 1 de septiembre, 2016

La proteína POLD3, sugerida recientemente como diana para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer, es también necesaria para la división y supervivencia de las células sanas

Estos resultados ponen en duda el uso de POLD3 como diana terapéutica para el tratamiento del cáncer

Matilde Murga y Óscar Fenández-Capetillo

Constantemente millones de células de nuestro cuerpo se dividen para reparar daños en los tejidos y asegurar nuestra continuidad. Este proceso es uno de los más complejos al que se someten las células, y para cumplirlo tienen que, entre otras cosas, hacer una copia de su material genético, el ADN. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto un papel esencial de la proteína POLD3 en este proceso de copia del ADN: sin POLD3 las células no se dividen y mueren, limitando incluso la progresión del desarrollo embrionario y el nacimiento de un nuevo organismo.

El trabajo, que se publica hoy en la versión impresa de la revista Molecular Cell, desbanca la hipótesis desatada en los últimos años de que POLD3 podría ser importante para las células tumorales pero no para las sanas. Estos datos  habían despertado el interés de científicos de todo el mundo, ya que en vista de esta hipótesis un fármaco que bloquease POLD3 sería capaz de erradicar el tumor con pocos o nulos efectos secundarios sobre los pacientes.

Hasta la fecha solamente se habían hecho experimentos in vitro, en el laboratorio, sin estudiar directamente los efectos de la proteína sobre un organismo vivo. Por el contrario, los autores del trabajo generaron ratones a los que se les había eliminado completamente el gen POLD3 por ingeniería genética, lo que reveló el papel fundamental de esta proteína para la replicación de cualquier célula.

En función de este estudio habrá que reconsiderar la situación del campo. “Nuestros resultados desvelan que POLD3 es esencial para la estabilidad del complejo que realiza la copia del material genético. Así, sin POLD3, las células pierden la capacidad de copiar su genoma y mueren; pero no sólo las tumorales, sino también las sanas”, dicen los autores.

LA DISMINUCIÓN DE POLD3 COMPROMETE LA VIDA

En la duplicación del genoma, o replicación, participan un cortejo de varias decenas de proteínas: unas abren la doble hélice, otras la copian, la reparan… asegurando que la información genética de la célula madre se transfiera de la forma más fiel posible a las células hijas y sin aberraciones que puedan comprometer la viabilidad del ser vivo.

El control de la replicación utiliza mecanismos redundantes; por ejemplo, la pérdida de una de las dos copias de los genes que generan estas proteínas –y por lo tanto la reducción a la mitad de las proteínas– es con frecuencia compensada por la copia restante o por otras proteínas del mismo complejo de replicación.

A la luz del trabajo de Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro y quien ha dirigido la investigación, este no es el caso para POLD3: la pérdida de una sola copia del gen es suficiente para reducir la capacidad de división de las células durante el desarrollo embrionario de los ratones, lo que hace que incluso algunos de los ratones heterocigotos (carentes de una de las dos copias del gen) no lleguen a nacer o mueran en el primer mes de vida. Además, la eliminación completa de la proteína ya en animales adultos provoca su fallecimiento al cabo de unos pocos días.

“Esto nos dice que POLD3 es una proteína absolutamente esencial para la replicación del genoma”, asegura Matilde Murga, primera autora del trabajo e investigadora postdoctoral del equipo de Fernández-Capetillo. “Su función en la replicación es tan clave que es la primera proteína identificada como haploinsuficiente en este proceso, es decir, la disminución de sus niveles a la mitad es suficiente para afectar significativamente a la duplicación del genoma”.

POLD3 fue identificada como parte del complejo de la ADN Polimerasa, encargada de hacer la copia de la molécula del ADN. Sin embargo, hace dos años un trabajo sugería que su papel no era esencial para la copia del material genético, sino para un tipo de reparación del ADN (BIR, Replicación de Ruptura Inducida por sus siglas en inglés) muy importante para la supervivencia de las células cancerosas.

Si bien el presente trabajo no descarta que POLD3 pueda intervenir en la reparación del ADN, pone de manifiesto que además de esta función, juega otra indispensable para la división celular. “Si se quiere revisitar el potencial de POLD3 como diana antitumoral, habría que identificar modos de inhibir su función en la reparación del ADN sin afectar a la replicación”, sostiene Oscar Fernández-Capetillo.

El estudio ha sido realizado en colaboración con Juan Méndez, jefe del Grupo de Replicación de ADN del CNIO, y Thanos Halazonetis de la Universidad de Ginebra. Ha contado con la financiación de la Fundación Botín y el Banco Santander a través de Santander Universidades, el Consejo Europeo de Investigación  (ERC, por sus siglas en inglés), el Ministerio de Economía y Competitividad español y el Howard Hughes Medical Institute.

Artículo de referencia:

POLD3 Is haploinsufficient for DNA replication in mice. Murga M, Lecona E, Kamileri I, Díaz M, Lugli N, Sotiriou SK, Anton ME, Méndez J, Halazonetis TD, Fernandez-Capetillo O. Molecular Cell (2016). DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.molcel.2016.07.007

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