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Publicaciones CNIO, Año 2016

Autophagy

Científicos del CNIO descubren un biomarcador molecular específico del melanoma maligno

Madrid, 28 de julio, 2016

Los melanomas se distinguen de otros tumores por una pérdida parcial del gen de autofagia ATG5, que provoca un aumento de la agresividad y la resistencia a fármacos existentes

Estos datos apoyan el uso de ATG5 como marcador molecular para la capacidad de metástasis del melanoma que, hasta ahora, se calculaba en base al tamaño del tumor

El hallazgo tiene implicaciones prácticas en el diseño de ensayos clínicos y abre la vía para el estudio de melanomas menos conocidos como los oculares


Núcleos de células de melanoma (azul). Esta figura demuestra que hay una pérdida parcial del número de copias del gen ATG5 (puntos en rojo), demostrado respecto a un control que no está alterado (verde)./ CNIO

Imagen de FISH (fluorescence in situ hybridization) en núcleos de células de melanoma (azul). Esta figura demuestra que hay una pérdida parcial del número de copias del gen ATG5 (puntos en rojo), demostrado respecto a un control que no está alterado (verde)./ CNIO

El melanoma es uno de los tipos de cáncer que más retos plantea a los investigadores porque se manifiesta de múltiples formas, presenta un gran número de mutaciones y tiene una elevada capacidad metastásica. Hasta ahora, el diagnóstico de los melanomas se basa en criterios fundamentalmente observacionales, midiendo su grosor: un tumor con una profundidad de solo dos milímetros constituye ya un indicador de mal pronóstico. 

Ahora, en un trabajo cuyo objetivo era identificar oncogenes propios de este tipo tumoral, científicos del Grupo de Melanoma liderado por Marisol Soengas en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han descubierto una peculiaridad del melanoma que lo puede hacer vulnerable: los pacientes que presentan una pérdida parcial en una proteína llamada ATG5 tienen un peor pronóstico, es decir, desarrollan metástasis y resistencia a fármacos. Los resultados, se publican hoy en la revista Autophagy.

LA ‘LLAVE’ QUE REGULA LA CAPACIDAD METASTÁSICA DEL MELANOMA

La proteína ATG5 es esencial en la autofagia, un proceso generalmente beneficioso para las células por el que autodegradan sus propios componentes cuando ya han perdido su utilidad. Sin embargo, la autofagia puede ser también un arma de doble filo para las células tumorales: un exceso de autocanibalismo puede ser dañino, de forma que tienen que regular muy minuciosamente cómo y hasta qué niveles activan este proceso para sobrevivir. A día de hoy se desconoce los factores que actúan como “llaves” o reostatos de la autofagia.

“Con nuestro estudio queríamos descubrir hasta qué punto la autofagia es importante en el melanoma en comparación con otras patologías, e intentar entender en la medida de lo posible esa doble función pro- y anti-tumorigénica”, explica Marisol Soengas. “Analizamos hasta 20 genes de autofagia en más de 25 tipos de cáncer utilizando bases de datos de casi cinco mil muestras de pacientes y demostramos una gran variabilidad  entre distintos tipos tumorales. Sin embargo, encontramos alteraciones en el gen ATG5, que tenía valor pronóstico solo en el melanoma”. En particular, demostraron que las células de melanoma limitaban de forma muy concreta los niveles de ATG5, perdiendo selectivamente una de las copias de este gen, un proceso que no ocurre para otros factores de autofagia.

Para estudiar la función de ATG5 in vivo, crearon ratones genéticamente modificados a los que se les indujo una pérdida selectiva de una de las copias del gen ATG5. Los investigadores hallaron que, cuando esto ocurre, los tumores adquieren un mal pronóstico (metástasis y fallecimiento) de la misma manera que habían observado en pacientes.

En estos modelos animales el equipo observó, además, una segunda consecuencia, en este caso, terapéutica: “Descubrimos que cuando los tumores pierden una sola copia de ATG5 no sólo son más agresivos y metastásicos, sino que también responden peor a los fármacos disponibles para terapia dirigida en el melanoma”, explica la investigadora. 

 “Así pues, estamos ante un interruptor que regula la autofagia y favorece la metastástasis. Creemos que esta información nos permitirá tener una mejor capacidad de predecir el pronóstico”. Es decir, utilizar la información genética sobre ATG5 para informar sobre riesgo de progresión y mejorar el seguimiento de los pacientes.

IMPLICACIONES PARA EL DESARROLLO DE FÁRMACOS

“Este trabajo tiene importantes implicaciones traslacionales de cara al diseño de fármacos, ya que sugiere que un bloqueo parcial de la autofagia podría empeorar el comportamiento maligno de los melanomas metastáticos”, dice Soengas. 

Este marcador molecular propio del melanoma cutáneo también da pie a investigar otros melanomas menos frecuentes y menos estudiados, como los oculares o de mucosas. “El cromosoma donde reside ATG5 se pierde en melanomas oculares, lo cual nos sugiere que vale la pena estudiar su función en este tipo de melanomas”, concluye Soengas.

Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Melanoma Research Alliance y la Fundación La Caixa.

Artículo de referencia:

Metastatic risk and resistance to BRAF inhibitors in melanoma defined by selective allelic loss of ATG5. 
María García-Fernández, Panagiotis Karras, Agnieszka Checinska, Estela Cañón, Guadalupe T. Calvo, Gonzalo Gómez-López, Metehan Cifdaloz, Angel Colmenar, Luis Espinosa-Hevia, David Olmeda and María S. Soengas. Autophagy (2016). DOI: http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2016.1199301 

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